中医药治疗放射性肺损伤研究进展
放射性肺损伤 (radiation-induced lung injury, RILI) 是胸部肿瘤放疗后常见的严重并发症之一。根据病情分成两个阶段, 早期主要表现为放射性肺炎, 常有刺激性干咳、气急等症状;后期可表现为肺纤维化, 发展为呼吸功能受损, 甚至呼吸衰竭。国内报道RILI的发病率为8.25%[1], 国外报道为14.6%～37.2%[2]。目前仍无有效方法来预防或治疗RILI[3], 成为胸部肿瘤放疗剂量的限制性因素[4]。因此, 如何减少甚至避免RILI的发生, 及时正确而有效的治疗成为当下研究的热点。
发病机制
RILI是放射线所致, 由Ⅱ型肺泡上皮细胞、血管内皮细胞等肺内细胞参与, 多种细胞因子介导的炎症和纤维化过程。细胞因子[5]主要分为两类:一类是以转化生长因子-β (transforming growth factor-β, TGF-β) 为主参与组织修复和器官纤维化的因子;另一类是以白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6) 和肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) 为主参与局部损伤与炎症反应的因子。TNF-α是参与局部损伤与炎性反应的主要因子;TGF-β是RILI关键的诱发因素。哺乳动物主要有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3 3种形式, 其中TGF-β1是目前公认与RILI的发生和发展关系最密切的介导因子[6,7], 放射治疗后可持续增长。Liu Y等[8]通过分析84例接受三维适形放疗患者TGF-β1的表达水平, 发现发生RILI的患者在各个时间点TGF-β1的表达水平均显著高于未发生RILI的患者, 且在放疗第6周时达到高峰, 证实了TGF-β1是放射性肺纤维化发生和形成的密切介导因子。中医学认为放射线属于热性杀伤性物质。患者早期 (急性期) 属热毒炽盛, 可见咳嗽、憋闷、气喘、胸痛、痰血等症状。以热毒炽盛为病因, 火热毒邪-侵袭肺脏-热毒灼肺-伤津耗气-肺络瘀阻为病机, 瘀、热、痰内结为病理结果;证属“咳嗽”“喘症”范畴, 这与王蕊等[9]的研究结果相符合。该病后期 (迁延期) 肺脏气阴两虚, 可见神疲乏力、咽干口燥、咳呛少痰、动则气喘等症状;具有慢性、反复发作等特点, 大致类属于中医“肺痿”范畴。目前临床上对RILI的治疗主要是吸氧、卧床休息、应用支气管扩张剂、抗生素及糖皮质激素等对症处理, 但总体效果欠佳, 中医药在治疗RILI上做了大量研究, 效果显著。
中医药治疗RILI研究
1.单味中药
国内学者做了许多中药单药对RILI影响的研究。黄芪是一种含有多糖、苷、黄酮和微量元素等成分的物质, 具有多重药理作用。研究发现黄芪能减轻肺组织损伤, 保护肺泡上皮细胞的超微结构。抑制某些细胞因子的产生, 起到改善肺损伤、抗纤维化作用[10,11]。夏德洪等[12]研究证实黄芪能抑制放射治疗后血浆TGF-β1的过度表达, 减少RILI的发生。沙参具有止咳润肺、养胃生津等功效, 研究认为沙参可下调TGF-β1及TNF-α蛋白的表达, 对肺纤维化有一定的治疗作用[13,14]。俞静等[15]探讨发现延胡索乙素可显著降低大鼠血清放疗后TGF-β1表达水平, 从而减轻大鼠急性RILI。徐婷贞等[16]研究表明虎杖可以降低照射后大鼠TGF-β和IL-6水平, 并且能上调血管紧张素转换酶的表达, 对RILI具有防治作用。谢丛华等[17]将当归注射液作用于RILI小鼠模型, 结果当归能明显降低放射性肺损伤发生、发展过程中TGF-β1水平, 可能通过调控该细胞因子来起到辐射防护之作用。
2.中药复方
王珏等[18]将75例接受放疗的肺癌患者随机分为治疗组和对照组, 治疗组于放射治疗开始起服用加味麻杏石甘汤200mL, 每日2次, 至放疗结束, 对照组单纯放射治疗。结果发现加味麻杏石甘汤能抑制放疗中及放疗后血浆TGF-β1的过度表达, 降低急性RILI的发生。陆金华等[19]复制了大鼠放射性肺炎模型, 治疗组中药麻杏石甘汤灌胃, 阴性对照组0.9%氯化钠溶液灌胃, 连续8周。结果麻杏石甘汤能下调放射性肺炎急性期大鼠肺组织TGF-β1水平, 对放射性肺炎急性期有干预作用, 可改善RILI急性期临床症状。林胜友等[20,21]运用RNA干扰技术, 特异性沉默肺泡Ⅱ型细胞TGF-β1基因, 观察TGF-β1下游靶基因PAI-1、CTGF的mRNA表达及Smads表达的相关性。结果提示含加味麻杏石甘汤药血清有抑制TGF-β1 mRNA、pSmad2表达作用。此外, 通过观察加味麻杏石甘汤对放射后肺泡Ⅱ型上皮细胞TGF-β1mRNA、Smads表达的差异, 发现调控TGF-β1/Smad信号通路可能是加味麻杏石甘汤抑制RILI的机制。张燕等[22]将中肺合剂作用于RILI大鼠模型, 结果证实中肺合剂可以通过调节细胞因子的分泌, 减轻RILI的程度。刘珺等[23]将接受根治性放疗的食管癌及Ⅲ期以上的肺癌患者随机分为治疗组和对照组。对照组行单纯放化疗, 治疗组在进行放化疗的同时口服麦门冬汤, 在放疗前、放疗完成40Gy及放疗后1个月测定两组患者血浆TGF-β1的水平。结果显示放疗后治疗组TGF-β1水平较对照组下降, 差异有统计学意义, 提示麦门冬汤可以预防RILI的发生;其机制可能与TGF-β1通路有关。此外, 多项研究结果表明[24,25,26], 益气活血养阴解毒方可有效降低RILI血清TGF-β1和TNF-α含量。
3.中成药
研究发现[27]百令胶囊可抑制或减轻放射性肺泡炎性反应、肺纤维化进程, 可能通过降低血浆中IL-6、TNF-α、TGF-β1等细胞因子的含量实现。孙芳初等[28]以放疗联合口服血府逐瘀胶囊为观察组, 单纯放疗治疗为对照组, 通过观察血府逐瘀胶囊对肺癌患者RILI的干预效果及对血TGF-β1的影响, 结果发现血府逐瘀胶囊能降低血TGF-β1的表达, 减少RILI的发生率, 且无明显不良反应。张洪峰等[29]以泼尼松、抗生素等为常规组, 观察组同时给予血府逐瘀胶囊辅助治疗, 显示观察组的血浆TGF-β1、TNF-α显著低于常规组, 证明血府逐瘀胶囊治疗放射性肺炎患者能够进一步改善患者的临床症状, 降低患者血浆TGF-β1、TNF-α水平。曾洁等[30]研究显示丹参川芎嗪注射液可减少放疗后患者血浆TGF-β1、TNF-α的升高幅度, 预防急性放射性肺炎和放射性肺纤维化有一定的疗效, 具有较好的安全性。
小结
综上所述, 目前对于RILI尚无特殊的处理方法, 中医药治疗RILI效果显著, 但也存在着不足方面, 主要表现在以下两个方面: (1) 缺乏临床大样本、前瞻性相关研究, 绝大部分没有涉及药物与中医辨证分型关系和不良反应观察; (2) 缺少中医药的基础性分子、靶点研究, 作用机制不明确, 临床使用多以个人经验为主, 很难推广。这些问题应在今后的研究中加以改进和完善。
来源：中华中医药杂志 作者：周罗瑜 骆学新