近10年针刺治疗抑郁症机制研究概况
现代高效率、快节奏的生活方式使全球患精神心理疾病的人数与日俱增, 抑郁症的发病率也在逐渐递增。抑郁症患者属于自杀的高危人群, 世界卫生组织 (WHO) 将抑郁症列入21世纪发展中国家的首要致残因素[1], 因此及时发现并治疗能够显著地降低发病率及死亡率。抑郁症隶属中医郁证的范畴, 针刺治疗临床疗效显著, 但究其作用机制尚未完全清楚。本研究对近10年来针刺治疗抑郁症作用机制的相关研究进行归纳整理, 为今后实验研究提供新的研究方向, 同时也为临床针刺治疗提供理论依据。
1 对神经递质及其受体的影响
1.1 单胺类神经递质
1.1.1 5-羟色胺 (5-HT) 及其受体
研究表明, 抑郁症的发生可能与患者脑中5-羟色胺水平的下降和5-HT受体的改变相关[2]。陈军等[3]针对青年官兵中抑郁症患者进行调查发现, 其血清中5-羟色胺水平明显低于健康官兵, 说明抑郁症的发生与5-HT功能低下有关。近几年基于上述假说研究发现, 针刺可以通过调控5-HT水平改善大鼠抑郁状态。
朱艺[4]研究发现, 抑郁症大鼠海马区5-羟色胺含量减少, 电针百会、三阴交治疗后, 5-羟色胺水平提高, 推测针刺抗抑郁的机制可能是通过调节5-HT实现的。余仁锋[5]通过观察电针干预后慢性应激模型大鼠不同脑区5-羟色胺的表达发现, 电针使海马及额叶中下降的5-HT含量得到提升。电针可以通过修复5-HT系统中的缺陷改善CUMS大鼠抑郁行为, 这是因为电针能够促使5-HT合成增加及5-HT1A受体上调, 从而增加脑内5-HT的含量[6]。丁宁等[7]运用放射性配体受体结合分析技术计算CUMS大鼠前额皮质高低亲和力5-HT1A受体的结合常数及结合容量, 研究结果显示, 与模型组相比较, 针刺组高低亲和力5-HT1A受体的结合常数及容量均有上升趋势, 说明针刺通过调节5-HT系统及其受体功能来实现抗抑郁作用。
1.1.2 多巴胺 (DA)
多巴胺与人体的情欲相关, 可以传递兴奋和开心的信息。研究显示, 抑郁症患者若在儿童期遭受情感忽视, 其血清中多巴胺水平会较正常人偏低[8]。池名等[9]利用SET系统对120例抑郁症患者全脑神经递质进行检测发现, 抑郁组患者全脑区多巴胺的含量下降。封倩等[10]亦发现, 慢性应激抑郁模型大鼠与正常对照组相比, 脑内多巴胺含量有所下降。
大量实验证实, 针刺可以通过调节多巴胺的含量改善抑郁状态, 认为其可能是针刺治疗抑郁的作用之一。徐凯等[11]运用电针治疗抑郁患者, 治疗后血清中的多巴胺含量上升, 抑郁症状得到改善。娄冉等[12]采用百会穴长留针法治疗, 能够提高抑郁大鼠海马及下丘脑DA的水平。何伟军等[13]应用电针治疗胃动力障碍的抑郁模型大鼠, 发现针刺不仅可以改善胃动力障碍症状, 而且能够促进抑郁大鼠脑组织多巴胺的表达。
1.1.3 去甲肾上腺素 (NE)
和昱辰等[14]对重度抑郁及抑郁共病焦虑的患者血清进行分析发现, 此类患者血清中去甲肾上腺素的含量下降。司银楚等[15]研究显示, 与健康大鼠相比, 抑郁大鼠脑组织内NE的表达明显减弱, 阳性细胞数量亦明显降低。郭秉荣等[16]动态观测抑郁大鼠血清中神经递质的变化发现, 在造模第9天至22天期间, 血清中NE的含量呈现下降的趋势, 且与正常组相较显著降低。基于抑郁症与NE变化的关系, 马莉等[17]在研究中发现, 针刺可以通过提高抑郁患者体内去甲肾上腺素的含量改善抑郁状态;余仁锋[5]运用电针干预后发现, 抑郁大鼠海马及额叶去甲肾上腺素含量均升高。
1.2 氨基酸类神经递质
谷氨酸 (GLU) 是人脑中主要的兴奋性神经递质, 当其浓度超出生理范围时就会产生毒性作用, 这种毒性作用会导致神经元的损伤甚至死亡。γ-氨基丁酸 (GABA) 是人脑中主要的抑制性神经递质。研究认为此二者与抑郁症的发生相关[18], 因此提出了兴奋性谷氨酸神经毒性及γ-氨基丁酸 (GABA) 功能系统亢进的假说。
研究发现, 脉冲电针及音乐电针能够显著升高抑郁大鼠海马内GluR1、GluR2mRNA含量, 从而减低GLU含量[19];针刺百会、内关、三阴交能够使CUMS大鼠海马内Glu阳性神经元表达显著下降, GABA阳性神经元表达上升[18];针刺合谷、太冲可以使CUMS大鼠海马内谷氨酸转运蛋白EAAT2表达增强[20];针刺百会、印堂和三阴交可显著升高谷氨酸受体2/4 (GluR2/4) 的表达, 逆转抑郁状态[21], 同时能够使大鼠海马GABAAR及额叶皮层GABAAR/GABABR蛋白含量上调[22];针刺百会、内关和三阴交能够促进谷氨酸脱羧酶65的合成、降低海马谷氨酸 (Glu) 含量、促使γ-氨基丁酸含量增加[23]。上述研究表明, 针刺改善抑郁行为的同时也对谷氨酸、γ-氨基丁酸及其受体等产生了影响。
1.3 肽类神经递质
β-内啡肽 (β-EP) 参与情绪的调节, 有研究显示抑郁症患者血浆中的β-内啡肽分泌存在异常[24]。李建兵等[24]研究显示, 电针治疗后可使抑郁大鼠血清及下丘脑中下降的β-EP显著升高。神经肽Y (NPY) 对情感、大脑皮层的兴奋性等具有调节作用。莫雨平等[25]发现, CUMS大鼠脑组织中NPYmRNA表达下降, 而电针百会、印堂及音乐电针均能上调其表达, 从而改善抑郁状态。甘丙肽 (Gal) 参与多种生理功能调节, 可能与情感功能有关。莫雨平等[26]研究认为, 抑郁大鼠海马内GalmRNA及Gal蛋白表达水平下降, 电针治疗后能够增强二者的表达。综上提示, 针刺抗抑郁的原因之一可能是参与了肽类神经递质的调控。
2 对神经内分泌系统的影响
外界刺激通过人体感受器官, 将刺激传至大脑, 再传入下丘脑室周核分别作用于肾上腺、甲状腺和性腺, 形成下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴、下丘脑-垂体-甲状腺 (HPT) 轴和下丘脑-垂体-性腺轴 (HP-GA) 轴[27]。近10年来, 多数研究者都在针刺作用机制与HPA轴的关系。王俊仁[28]发现, 抑郁大鼠血清中血清皮质酮 (CORT) 、促肾上腺皮质激素 (ACTH) 含量升高, 针刺可使CUMS大鼠血清中二者的含量下降, 使亢进的HPA轴趋向正常。史榕荇等[29]研究认为, 针刺能够通过下调CORT水平改善抑郁症状。宋小娟[30]亦发现, 针刺能够使抑郁大鼠血清中升高的CORT得以下调, 从而改善抑郁症状。
3 对神经营养因子的影响
有报道发现, 患有抑郁的人脑源性神经营养因子 (BDNF) 水平会降低, 服用抗抑郁药物后可以逆转这种现象, 因此认为抑郁症有可能属于一种神经退行性疾患[31]。
大量动物实验已经证实, 针刺可以通过影响BD-NF达到抗抑郁的作用。研究显示, 与正常大鼠比较, 抑郁大鼠海马内BDNF阳性细胞数显著减少, 针刺百会、肝俞及心俞后, 抑郁大鼠海马BDNF表达增强[32];2 Hz电针联合西酞普兰治疗后能改善抑郁症状, 使BDNF表达增强, 且联合治疗可以产生更好的治疗效果, 能够减少药物的副作用[33];电针治疗能够使抑郁大鼠血清中BDNF含量增多, 且电针频率选取2 Hz较选取30 Hz、100 Hz的治疗效果更佳[34];电针百会、印堂可以改变血清及海马中BDNF含量下调的趋势[35]。
4 对相关信号传导通路的影响
4.1 环磷酸腺苷通路 (cAMP-PKA-CREB)
尸检研究发现, 抑郁患者脑内环磷酸腺苷信号传导功能下调, 磷酸化CREB表达下降。培养抑郁患者成纤维细胞发现, PKA活性和磷酸化CREB的表达明显降低, 说明抑郁的发生可能与环磷酸腺苷通路有关[36]。
近年来, 研究者不断探究针刺治疗抑郁症的作用机制, 亦有许多报道证实针刺的抗抑郁机制可能跟参与环磷酸腺苷通路的调节有关。李卫东[37]研究发现, 电针治疗后抑郁大鼠海马组织中cAMP含量较模型组升高。张旭辉[38]发现, 针刺治疗后海马内PKA-α和p-CREB蛋白表达显著升高。电针百会、印堂可通过调节PKA/CREB改善抑郁行为[39]。
4.2 丝裂原活化蛋白激酶通路 (Ras-Raf-MKK-JNK)
机体发生抑郁症的其中一个因素是海马神经元再生的减少, JNK信号通路与细胞凋亡相关。动物实验发现, 抑郁大鼠海马细胞内JNK磷酸化水平升高[40]。研究者根据抑郁症发生与JNK信号通路的关系, 探究针刺是否可以通过调节此信号通路, 从而达到治疗的目的。
郭郁等[41]实验研究显示, 针刺百会、印堂能降低JNK磷酸化水平, 改善抑郁行为。施鹏[42]探究针刺治疗抑郁症的机制发现, 针刺可降低p-JNK, 说明针刺可以抑制JNK信号通路, 减轻神经元凋亡。俞秋云[43]研究发现, 抑郁大鼠前额叶皮质c-jun及p-c-jun蛋白表达上升, 针刺后可使二者表达显著下降。
4.3 细胞外信号调节蛋白激酶通路 (Ras-Raf-MEK-ERK)
研究结果表明, 抑郁发生可能与细胞外信号调节蛋白激酶通路相关联。情绪应激刺激会下调ERK1/2磷酸化水平;强迫游泳抑郁模型大鼠脑组织内ERK磷酸化水平降低;当阻断ERK信号通路后会导致抑郁行为, 海马和额叶皮质中p-ERK1/2和p-CREB也会降低[36]。
研究者们发现, 针刺百会、印堂能够显著升高额叶中p-ERK1/2和p-CREB蛋白含量[44];针刺可以通过调控ERK信号通路, 使p-ERK1/2及p-p38含量升高, 改善抑郁状态[45]。
5 对细胞因子的影响
Maes在1999年提出了细胞因子假说, 该假说认为抑郁症的发生与炎症反应相关。通过对抑郁患者调查发现细胞因子IL-1、TNF-α、促炎性细胞因子IL-6、IL-1β明显升高, 服用抗抑郁药物后抗炎性因子IL-4、IL-8及IL-10等表达可升高[46]。
洪敏等[47]采用电针百会、神庭穴治疗抑郁小鼠可降低TNF-α、IL-6、IL-1β的含量。金树英等[48]针刺百会、内关治疗后大鼠血清及脑组织中IL-6、IL-1β、TNF-α的表达明显下调。董莎[49]研究显示, 针刺百会、印堂和三阴交可使血清中IL-10表达升高。亦有研究证实, 针刺百会、阳陵泉可使海马神经元IL-1β、IL-6、TNF-α的表达下调[50]。
6 讨论
综上所述, 针刺可通过调控神经递质、神经营养因子、细胞因子、神经内分泌系统、相关信号传导通路等方面达到抗抑郁的治疗作用。笔者通过归纳整理近10年来针刺治疗抑郁症的研究提出以下建议: (1) 在实验设计方面, 多数实验均设立了模型组、对照组同针刺组进行比较, 但忽略了对假针刺组及非穴位治疗组的建立。 (2) 针刺治疗抑郁症的选穴及配伍未能统一, 应尽量在同一证型, 相同选穴的情况下探究针刺在不同方面的作用机制。 (3) 中医的主要治疗思想是整体观念, 针刺作为中医的主要治疗手段当然也不例外, 因此针刺治疗的抗抑郁机制不单单是一个层面的, 应该是相互影响、相互激活的关系。针刺在调控神经营养因子时可能会激活相关信号通路, 而相关通路亦会诱导神经营养因子表达增强, 针刺激活神经内分泌系统后也会引起神经递质的变化。目前, 针刺的作用机制只单纯停留在某一方面, 而未继续更深一步的探讨各种作用机制之间是否存在网络联系, 研究结果过于单一化、片面化、局限化。 (4) 目前探究针刺抑郁症机制的实验多数为动物实验, 但动物与人仍存在差异性, 随着代谢组学的发展, 亦可通过对人体血液、尿液等方面进行探究, 使研究更基于临床。希望日后研究能够多角度、多靶点、更全面地探究针刺抗抑郁的作用机制, 为临床治疗提供更充分的理论支持。
来源：针灸临床杂志 作者：王迪 魏庆双 王德军 王瑜萌欣 王瑞琪