真武汤合大剂量参附注射液治疗结直肠癌腹水18例
恶性腹水常见于晚期结直肠癌患者。临床上, 由于结直肠癌本身及术后消化吸收较弱, 导致患者虚弱, 常规的放化疗能抑制肿瘤细胞的活性, 阻断肿瘤细胞的无限复制, 延缓肿瘤细胞的病理进展。但多次化疗在引起耐药的同时还会进一步加重患者的虚弱程度。癌肿晚期患者通常合并大量腹水, 故需要行腹水引流治疗, 长期、频繁的腹水引流容易导致机体功能衰竭、患者生活质量下降, 因此通过积极、有效的治疗控制直肠癌引起的恶性腹水, 提高治疗效果, 延长生存期, 对于临床诊治而言意义重大。笔者通过大量临床研究, 发现应用真武汤合大剂量参附注射液治疗结直肠癌腹水可以取得较好的治疗效果, 现报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
观察对象为2012—2016年在无锡市中医院接受治疗的36例住院患者, 符合结直肠癌诊断标准和临床表现。将患者随机分为治疗组和对照组, 每组18例。治疗组男11例, 女7例;年龄47~71岁, 平均 (56.83±10.31) 岁;高分化腺癌2例, 中、低度分化腺癌分别有6例和7例, 黏液腺癌3例;Karnofsky评分40~60分者6例, 70~80分者12例。对照组男10例, 女8例;年龄43~69岁, 平均 (54.86±9.17) 岁;高、中、低度分化腺癌的患者分别有1例、7例、8例, 黏液腺癌2例;Karnofsky评分40分~60分者有7例, 70~80分者11例。两组患者一般资料比较差异均无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 诊断标准
(1) 参照《内科肿瘤学》[1]:影像学检查示肠道内存在占位性病变, 病变为实性团块;经病理证实为结直肠癌;出现腹水, 且腹水中可检测到肿瘤细胞的存在。 (2) 临床上可根据B超初步估计腹水量, 若腹水量不足500mL, 查体无明显振水音则为轻度腹水;若腹水量超过500mL, 但不足2 000mL, 查体见腹部振水音则为中度腹水;若腹水量超过2 000mL, 则称之为重度腹水。 (3) 参照《中药新药临床研究指导原则》[2], 中医辨证分型为脾肾阳虚之水肿。
1.3 纳入标准
(1) CT、B超等辅助检查示腹腔内存在积液, 肠道内存在占位性病变, 且经病理学检查后明确诊断为结直肠癌。 (2) 腹腔穿刺或腹腔引流后未发现血性积液。 (3) 经中医辨证为脾肾阳虚, 具有肢体浮肿, 面色淡白, 时有恶寒, 小便不调, 四肢自觉沉重、发凉, 舌苔白腻, 脉沉细等临床表现。将满足以上2项条件的患者纳入此次研究。
1.4 排除标准
因心力衰竭引发外周循环障碍所致腹水, 肾功能衰竭引起的腹水, 肝硬化导致的低蛋白血症继而诱发的腹水;患者对中药的耐受性较差, 不能坚持服药;结核性腹水;正在进行或者近期内曾接受过放化疗治疗。
2 治疗方法
2.1 对照组
给予最佳的营养支持治疗, 补充白蛋白 (华兰生物工程股份有限公司, 国药准字S19993024, 每瓶5g) 每次10g, 每周静脉滴注2次;呋塞米片 (江苏亚邦爱普森药业有限公司, 国药准字H32021428, 每片20mg) 每次20 mg, 每日2次, 口服;螺内酯 (江苏正大丰海制药有限公司, 国药准字H32020077, 每片20mg) 每次20 mg, 每日2次, 口服。腹胀明显加重者, 可引流腹水, 减轻症状。
2.2 治疗组
在对照组治疗的基础上, 服用真武汤联合大剂量参附注射液 (雅安三九药业生产, 国药准字Z51020664, 每支10 mL) 。参附注射液每次静脉滴注60~80mL。真武汤组成:制附片10g, 茯苓30g, 白芍10g, 白术15g, 生姜10g。每日1剂, 煎煮浓缩至200mL, 早晚各服1次。14d为1个疗程。
两组各治疗2个疗程。
3 疗效观察
3.1 观察指标
(1) 腹水量; (2) 腹水无进展生存时间 (TTP) ; (3) 采用Karnofsky评分系统进行生活质量评估; (4) 参照《中药新药临床研究指导原则》[2]评价5个主要症状疗效, 分别划分为4个等级, 无临床症状记为0分, 临床症状较轻记为2分, 临床症状较重极为3分, 临床症状十分严重记为4分。
3.2 疗效评定标准
(1) 腹水量测定患者在治疗前应行B超检查确定腹水量, 并做好数据记录。治疗中每隔2周测量1次腹水量, 对比腹水有无增多或减少。完全缓解:腹腔内已无积液, 且1个月后随访未出现病情反复;部分缓解:复查B超示腹腔内的积液深度明显降低, 腹水量少于治疗前的50%;病情稳定:复查B超示腹腔内的积液深度有所降低, 但腹水减少不足50%;进展:复查B超腹腔内的积液深度较治疗前明显增加, 增幅超过25%。治疗期间需及时记录腹水量的变化情况, 将从记录开始到腹水增多的这段时间定义为腹水无进展生存时间 (TTP) 。总有效率= (完全缓解例数+部分缓解例数) /总例数×100%。疾病稳定率= (完全缓解例数+部分缓解例数+进展例数) /总例数×100%。
(2) 生活质量若Karnofsky评分提高超过20分则评价为生活质量上升;若Karnofsky评分与治疗前相比, 相差不足20分则评价为生活质量稳定;若Karnofsky评分降低超过20分, 则评价为生活质量下降。
3.3 统计学方法
所有数据均经SPSS 16.0统计学软件处理和分析, 其中计数资料采用例或百分比表示, 采用X2检验;计量资料采用均数±标准差 () 表示, 采用t检验。P<0.05表示数据有统计学差异。
3.4 结果
(1) 腹水改善情况比较治疗组完全缓解2例, 部分缓解9例, 稳定4例, 进展3例, 总有效率为61.1%, 疾病稳定率为83.3%。对照组完全缓解0例, 部分缓解4例, 稳定4例, 进展10例, 总有效率为22.2%, 疾病稳定率44.6%。两组总有效率比较, 差异有统计学意义 (X2=5.461, P<0.05) 。两组疾病稳定率比较, 差异有统计学意义 (X2=5.899, P<0.05) 。
(2) 腹水无进展生存时间比较治疗组平均腹水无进展时间及中位腹水无进展时间均长于对照组 (P<0.05) 。见表1。
表1 两组结直肠癌患者腹水无进展生存时间比较 (周, )
注:与对照组比较, △P<0.05
(3) Karnofsky评分比较治疗组治疗前后的Karnofsky评分比较具有统计学差异 (P<0.01) ;治疗后两组的Karnofsky评分比较具有统计学差异 (P<0.01) 。见表2。
表2 两组结直肠癌患者治疗前后Karnofsky评分比较 (分, )
注:与本组治疗前比较, △△P<0.01;与对照组治疗后比较, ▲▲P<0.01
(4) 症状积分比较治疗后, 治疗组患者腹胀、肢冷等症状均有明显改善 (P<0.05) ;与对照组治疗后比较具有统计学差异 (P<0.05) 。见表3。
表3 两组结直肠癌患者治疗前后症状积分比较 (分, )
注:与同组治疗前比较, △P<0.05;与对照组治疗后比较, ▲P<0.05
4 讨论
结直肠癌引发的腹水属中医“鼓胀”“痰饮”等范畴, 中医认为其病机与久病肾、肝、脾功能失调有关, 气、血、水瘀积体内, 日渐胀大, 而成鼓胀。患者常腹大如鼓, 甚如9月怀胎, 痛苦异常。晚期结直肠癌患者多经历过手术或多次放化疗等治疗方法, 元气大伤, 正虚邪恋。化疗药物属阴毒, 放疗的射线属热毒, 二者在杀伤肿瘤细胞的同时煎熬津液, 使肝肾阴液亏耗, 又克伐中焦阳气, 造成脾胃呆滞, 气血生化乏源。久之, 则气、血、阴、阳俱虚, 肺、脾、肾功能失调, 肺失肃降而通调水道作用减弱, 脾失健运导致水湿内停, 久病及肾, 肾不制水, 阴水日聚, 耗气伤阳, 晚期腹水患者多以阳虚为主, 临床可见倦怠踡卧、骨瘦如柴、周身无力、喜睡懒言、舌黯淡苔白腻、脉沉微欲绝等症。临床上腹水颜色清淡或淡黄者多为脾肾阳虚, 阴水泛滥, 治当温阳化气利水, 方选真武汤。真武汤为《伤寒论》名方, 真武又名玄武, 北方司水之神, 以之名汤者, 赖以镇水之义, 由茯苓、白术、制附片、白芍、生姜组成。该方主治脾肾阳虚、水气内停之证, 以大辛大热的附子为君, 附子辛温燥热, 善补一身阳气, 即“益火之源, 以消阴翳”, 然制水在脾, 故加白术、茯苓健脾渗湿。白芍滋阴敛阳, 兼能利水。生姜既可升发脾胃阳气, 又可发汗行水。诸药合用, 达到通三焦, 散阴霾, 启动下焦气化, 温经助阳, 散寒利水的作用。研究发现真武汤的主要靶向器官为肾脏, 可以通过增加肾脏内的循环血量、提高渗透压来提高肾小球滤过率, 并启动代偿机制调节重吸收功能[3], 进而令腹腔内的积液顺浓度梯度转移至血管内, 并经肾脏代谢随尿液排出。对肾阳虚大鼠给予大剂量真武汤, 结果发现真武汤能够促进皮质醇的表达, 纠正大鼠的基础代谢紊乱和内分泌异常, 由此可见真武汤对机体基础代谢的稳定和内分泌的平衡意义重大[4]。既往的临床试验中已证实真武汤能改善肝硬化肝肾综合征患者肝肾功能及肾脏血流动力学, 提高晚期卵巢癌及肝癌腹水患者化疗的临床疗效, 并能缩短腹水消退时间, 延缓及阻止病情进展[5,6,7]。
古代医家创立急救回阳、辛温补气之参附汤, 并记录于《世医得效方》。该方的组成相对简单, 仅由人参、附子两味药组成, 其中人参善于补气固摄, 附子急救回阳, 通行十二经脉, 辛散、温通之力峻猛, 可散体内阴寒之气, 二者相互配伍, 共奏回阳固脱之功。现代药理研究提取了参附汤中的主要药用成分, 制成了参附注射液。参附注射液具有强心、利尿、增强肾功能、调节基础代谢的作用。附子的主要药用成分为乌头类生物碱, 其中乌头碱有抗肿瘤作用[8], 人参的主要药用成分为人参皂苷, 药理学研究发现该药物成分具有抑制结肠恶性肿瘤细胞复制, 降低肿瘤细胞活性的作用[9]。目前随着对参附注射液的研究日益深入, 发现该中药提取注射液不仅能增强心肾功能, 还能改善免疫功能, 增强机体对应激刺激的敏感度。笔者平时并未想到应用参附注射液治疗结直肠癌腹水, 但有1例结肠癌腹水患者在急诊治疗期间, 应用大剂量参附注射液后小便量明显增多, 腹水减少。因此笔者在应用真武汤的基础上加用参附注射液治疗结直肠癌合并腹水患者, 且取得良好疗效。同时参附注射液在肿瘤的治疗中也得到广泛应用, 目前研究证实参附汤在减轻放化疗副作用、促进各器官功能恢复方面有重要作用[10]。部分研究报道称参附注射液能够干扰肿瘤细胞的细胞周期, 促进肿瘤细胞凋亡[11]。亦有研究称参附注射液能够调节机体免疫机能, 增强自然免疫的敏感性, 并能减轻放化疗产生的免疫功能低下、器官损害等副作用, 改善患者预后[12]。此外, 参附注射液是心内科常用药, 可以治疗心衰及休克。笔者认为参附注射液治疗结直肠癌合并腹水正是通过增强心脏功能而起作用, 通过增加心脏功能而改善肾脏的供血及微循环。
临床实践证实, 真武汤结合大剂量参附注射液治疗结直肠癌腹水, 有效率及疾病稳定率均明显高于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) , 能够改善症状及延长腹水无进展生存时间。
来源：中国民间疗法 作者：杨志新