阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种中枢神经系统退行性疾病，多见于老年人群，以学习、记忆障碍为典型症状表现。随着AD的病情进展，患者的学习、记忆障碍逐渐加重，最终导致认知功能全面受损[1]。截至2020年，我国60岁及以上人群中有AD患者983万例[2],本病给患者家庭、社会带来沉重负担。目前，对于本病的治疗西医尚无特效方法。中医常采用针灸疗法治疗AD,治疗方案包括常规毫针疗法、电针疗法及针刺特定穴等。如王亮等[3]研究发现，毫针疗法可调控AD模型大鼠线粒体膜通道孔活性，抑制神经元细胞凋亡；陶一鸣等[4]研究发现，电针可促进AD模型大鼠海马齿状回星形胶质细胞对神经元的抗炎保护作用；周忠光等[5]采用益肾调督针灸法干预AD小鼠，发现针灸能改善AD小鼠海马CA1区神经元的结构，明显改善学习、记忆能力。然而关于推拿手法治疗AD的文献报道较少。笔者通过检索、查阅相关文献，认为可以采用推拿手法刺激耳迷走神经治疗AD,具体阐述如下。
1 将按法作为治疗手法
1.1 推拿手法的起效机制
推拿手法属于体表刺激疗法范畴，与其他体表疗法相同，都是通过对皮肤施加机械性或温度性刺激而起效。目前，科学界公认此类体表刺激疗法的作用机制为激活Aδ和C类传入神经[6]。针对皮肤的各种刺激，特别是可以引起皮肤应激反应的各种应激源，都可激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统(HPA),发挥一系列生物调控功能，其中HPA参与对消化、循环、免疫、心智、性行为及能量贮存和消耗的调节[7]。
1.2 推拿手法的选用
中医认为，按法具有温经散寒、行气活血、舒筋活络止痛、调节脏腑功能等功效。在各类推拿手法中，按法以力学形态简单(用力方向与受术体表垂直)、容易控制刺激参数的特点成为一种理想的实验手法[8]。笔者在前期研究中发现，按法刺激脑卒中后肌痉挛大鼠股四头肌肌腱，可升高大鼠脊髓中甘氨酸、γ-氨基丁酸含量，从而发挥缓解肌痉挛的作用[9]。临床上以按法作为切入点论述推拿手法的作用机制及操作规范的研究较多，以动物实验为主，但受限于动物腧穴面积较小、实验人员操作手法各异等问题，影响了相关研究结论的可靠性。基于此，笔者提出在动物实验中，采用自制动物耳穴按压刺激器刺激相关腧穴的思路。
2 手法量化是按法治疗AD的前提
按法操作要领包括持久、有力、均匀、柔和，持久指按压到最大力度后的停留时间和整个按压刺激的总时间，有力指操作停留期间的力度要适当地大，均匀指按法停留期间力度和整个按压刺激期间力度均大小一致，柔和指加力过程和撤力过程要均匀缓慢。在教学和临床实践中，按法操作是否符合要领，全凭操作者的手感和经验，缺乏具体参数验证。基于此，笔者研制了自制动物耳穴按压刺激器(专利号：2020210469365)以精准控制实验过程中的相关参数。自制动物耳穴按压刺激器的按压头直径为0.5 cm, 适合动物耳穴的面积大小，方便实验操作；配置的压力感受器能实时读取、显示按压力度，使实验操作人员能及时掌握、收集实验数据，确保实验的精准化和数据化。自制动物耳穴按压刺激器(图1)见论文标题处二维码。
3 刺激耳迷走神经治疗AD的科学性
3.1 耳穴是耳迷走神经在体表的聚集投射
耳针疗法是中医针灸的重要组成部分，《灵枢·口问》曰“耳者，宗脉之所聚也”,叙述了耳和经脉之间的联系。耳甲区是哺乳类动物体表唯一有迷走神经传入纤维分布的位置，即迷走神经耳支是一条能够抵达中枢神经系统的周围通路，且耳郭的迷走神经分布区域具有与各内脏对应的体表代表区[10]。迷走神经耳支既含有一般躯体感觉纤维成分，又含有一般内脏感觉纤维成分，故刺激耳穴能够对多个内脏器官产生影响[11]。综上所述，笔者认为应选取耳迷走神经在耳郭较为集中的耳甲区作为治疗AD的选穴，该区域即是耳穴中的“心”穴。此外，此区域较为平坦，方便按法操作。人耳郭的神经支配图(图2)、迷走神经耳支及其在耳甲腔中的耳穴分布区域(图3)见论文标题处二维码。
3.2 耳迷走神经可以投射到孤束核而影响多个脑区
CHIEN C H等[12]使用辣根过氧化物酶逆向追踪及跨神经节标记技术，分别在狗耳穴表面的尾端内耳神经、中间内耳神经和头端内耳神经分布区进行注射标记，结果证实以上3支内耳神经均包含迷走神经部分，中枢投射能够到达孤束核的背侧亚核、内侧亚核、外侧亚核、腹内侧亚核。PEUKER E T等[13]研究结果显示，人耳部主要受迷走神经耳支、耳大神经、耳颞神经所支配，耳部不同位置的神经也有所差异。迷走神经耳支作为机体的感觉纤维，通常情况下与内脏感觉纤维彼此融合，进入延髓后在三叉神经脊束核位置终止[14]。迷走神经耳支和舌咽神经、面神经的混合支能够支配耳甲腔、耳背中上部、耳轮脚周围和三角窝等位置[15]。笔者据此推测，按法刺激耳穴时可刺激耳迷走神经，刺激信号沿皮-脑轴上传脑区，并影响神经元活动。迷走神经刺激通过孤束核投射到多个脑区的示意图(图4)见论文标题处二维码。
3.3 刺激耳迷走神经能够影响脑区谷氨酸等神经递质的水平
耳迷走神经传入纤维可以通过孤束核投射到下丘脑、杏仁核和前脑，并经过延髓网状结构对相关的皮层区域产生影响[16,17]。相关研究表明，对耳迷走神经产生的刺激能够经过孤束核传递到蓝斑，引起蓝斑释放去甲肾上腺素，从而非直接地导致中缝背核释放5-羟色胺，调节焦虑或抑郁情绪及癫痫发作[18]。另外，对耳迷走神经产生的刺激通过孤束核能非直接地增加γ-氨基丁酸传输，同时降低谷氨酸传输，从而降低边缘叶运动性癫痫发作频率和减轻抑郁的症状[19,20]。
4 谷氨酸能诱发突出可塑性长时程增强
谷氨酸是中枢神经系统中重要的兴奋性神经递质，参与认识、学习及记忆等高级活动[21]。谷氨酸的受体有代谢型及离子通道型两类，代谢型受体经过丙氨酸氨基转移酶结合蛋白和第2信使进行偶联；离子通道型受体分为NMDA、APMP和dainate受体3类。谷氨酸离子通道型受体参与长时程增强的诱发，而海马的长时程增强是学习和记忆的基础[22]。长时程增强及长时程抑制作为突触功能变化的典型机制，与谷氨酸递质有着一定的相关性。谷氨酸经过突触前膜受体发挥效应，在皮层和各区域之间传递信息，作为一种兴奋性神经递质在大脑皮层中活跃[23],而海马中也存在该物质。长时程增强的发生机制是突触受到相应刺激后，突触后膜去极化，移开NMDA通道中的Mg2+,NMDA受体与谷氨酸相结合，导致Ca2+内流，Ca2+浓度提高，增加蛋白激酶C及磷脂酶A2等物质活性，最后导致长时程增强[19]。
5 突触可塑性长时程增强是改善学习记忆能力的物质基础
突触可塑性长时程增强是改善学习记忆能力的物质基础[24,25]。学习、记忆困难是AD的主要临床症状，而学习、记忆的机制是神经元的突触可塑性改变[26]。突触可塑性是学习、记忆活动的细胞水平的生物学基础[27]。海马是学习、记忆的中枢构造。电生理相关数据证实，海马神经元间的突触关系具有一定的可塑性[28]。相关研究表明，AD患者中枢系统中的氨基酸水平改变与学习、记忆功能有密切联系[12]。谷氨酸水平提高，能激活突触后NMDA受体，打开阳离子通道，增加Ca2+内流[29]。细胞中的Ca2+增多可导致微管断裂，产生神经兴奋性毒性，临床表现为学习、记忆功能障碍，以及海马长时程增强受到抑制。影响长时程增强的因素，也影响学习、记忆，如在鼠的海马中去除长时程增强诱导中发挥重要作用的几种分子，如NMDA受体或钙调蛋白激酶，可使海马内长时程增强和动物的空间学习记忆受损[30]。影响学习、记忆的因素，也影响长时程增强产生，如一种联合型整合蛋白缺陷小鼠的学习、记忆保持力明显受损，其海马长时程增强的幅度也显著低于正常小鼠。罗浩等[31]发现，神经元突触的长时程增强需要突触后膜的除极化和Ca2+内流，使用NMDA受体拮抗剂APV也能使这种长时程增强受到抑制。
6 小结
基于以上论述，笔者提出以下科学设想：按压耳穴刺激耳迷走神经可影响脑区神经递质水平的变化，调节海马谷氨酸表达，诱发海马长时程增强，引起突触的可塑性变化，从而改善AD患者的学习、记忆障碍。将耳迷走神经与中医耳穴理论紧密结合，基于突触可塑性理论，采用推拿手法中的按法作为刺激手法，作用于耳穴心，刺激耳迷走神经，向上作用于脑区，有可能成为改善AD学习、记忆障碍的一种有效辅助疗法。今后将开展动物实验，围绕按压AD模型小鼠耳穴，刺激耳迷走神经，探讨按压耳穴刺激耳迷走神经能否作用于海马，能否影响海马谷氨酸表达，能否影响海马突触可塑性，能否改善AD的学习、记忆障碍等，为推拿手法的规范化研究及提供数据支撑，以更好地指导临床，促进推拿学科的发展。
来源：中国民间疗法 作者：张晨雨 初晓 姚杰锴
长沙医学院