血管性痴呆(vascular dementia,VD)是一种因缺血缺氧性或出血性脑损伤而造成学习、记忆、行为等认知功能障碍的综合征[1]。随着我国人口老龄化日益加重和饮食结构、生活作息的变化,VD的发病率呈不断上升趋势。近年来中医药发挥了其见效明显、不良反应少、经济实用的优势,在治疗VD中获得越来越多人的认同。本文通过实验与临床研究两个方面,阐述中医药治疗VD的研究进展,现综述如下。
1 实验研究
目前VD的发病机制尚未完全阐明,参与脑神经系统生长发育及大脑认知、学习、记忆等功能密切相关的机制异常均可能参与VD的发生[2]。因此,目前中医药的实验研究多从细胞凋亡、胆碱能通路障碍、兴奋性氨基酸作用、炎性反应、一氧化氮(NO)、磷酸化Tau蛋白(p-Tau)等作用机制展开,从实验方面证明中医药对VD具有良好的治疗效果。
1.1 细胞凋亡
神经细胞凋亡是神经元损伤的主要表现形式,细胞的凋亡是程序性死亡,其中Bcl-2是重要的凋亡调控因子,Bcl-2阻止细胞色素C(Cyt-C)从线粒体中释放,并且它还激活半胱天冬酶(Caspase)以抑制神经细胞凋亡[3]。Caspase-3是凋亡过程中最重要的蛋白酶,Caspase-3活性提高会促进神经细胞凋亡。Bax对Bcl-2起到拮抗作用,自身可形成同源二聚体,破坏线粒体膜,在细胞质内形成凋亡启动复合体,促使Cyt-C释放,激活Caspase的级联反应,释放Caspase-3,引发DNA断裂及多种细胞蛋白成分的破坏,加速细胞凋亡[4]。王文珺等[5]采用右归饮治疗脑损伤大鼠,发现右归饮可以下调脑损伤大鼠海马凋亡蛋白Caspase-3、Bax表达,抗凋亡基因Bcl-2的mRNA相对表达量上调,说明右归饮对脑损伤大鼠大脑神经元有保护作用。吴咚咚等[6]采用免疫组化方法检测实验大鼠海马神经元Bcl-2和Bax蛋白表达,发现与模型组相比,针刺合益智饮组(针药组)、盐酸多奈哌齐组(西药组)和益智饮组(中药组)Bax的阳性细胞数减少、Bcl-2的阳性细胞数增加,其中针药组的表达更为显著,针刺配合益智饮治疗能够显著改善VD大鼠学习认知功能,其作用机制可能是通过上调Bcl-2、下调Bax蛋白表达,从而抑制神经细胞凋亡发挥作用。
1.2 胆碱能通路障碍
乙酰胆碱(Ach)是影响大脑学习、记忆、认知的极其重要的神经递质[7]。Ach是由胆碱和乙酰辅酶A之间的反应合成,这个反应是由胆碱能突触中的乙酰胆碱转移酶(ChAT)催化的。乙酰胆碱酯酶(AchE)释放到突触裂后,迅速降解,以避免胆碱能神经传递过度。因此,ChAT和AchE主动控制胆碱能系统的稳态[8]。在VD患者的大脑海马、皮质中,AchE活性增加,而ChAT活性降低。因此,乙酰胆碱的合成减少,导致胆碱能系统的功能障碍,从而引发学习记忆障碍,最终导致患者出现痴呆[9]。杨书婷等[10]运用益智醒脑颗粒治疗VD大鼠,观察其一般状态发现:模型组大鼠饮食量较小,体毛枯黄无光泽,体型瘦弱,呆卧少动,行动迟缓,对外界刺激的反应迟钝;给药组大鼠情况明显优于模型组,对外界刺激的反应更灵敏,行动更敏捷;与模型组比较,吡拉西坦组及益智醒脑颗粒高、中剂量组Ach活性浓度显著升高(P<0.05),AchE活性浓度显著降低(P<0.05),而益智醒脑颗粒低剂量组无明显变化(P>0.05)。白雪等[11]通过一次性永久性结扎双侧颈总动脉(2-VO)制备VD大鼠模型,持续给药30 d治疗,发现加味益气聪明汤组的Ach水平升高,而AchE水平相对降低,说明加味益气聪明汤可以通过增加胆碱能神经传递改善VD动物模型的学习记忆能力。
1.3 兴奋性氨基酸
谷氨酸是一种重要的兴奋性氨基酸神经递质,在中枢神经系统中起着关键作用[12]。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是谷氨酸的重要组成部分,主要是由NR1和NR2亚基组成的四聚体复合物,广泛分布于中枢神经系统的突触后膜上,在学习和记忆中起到重要作用,并且对空间记忆至关重要。李君等[13]认为补阳还五汤通过减轻VD大鼠脑缺血再灌注对其海马CA1区神经元的损伤,改善大鼠海马谷氨酸递质的功能,并增强NR1、NR2A、NR2B受体蛋白的表达,从而提高大鼠的学习和记忆成绩。研究显示,脑缺血时,谷氨酸转运体(EAAT)表达下降会引起谷氨酸在突触间隙中停留,并与突触间隙结合突触后膜受体,导致神经细胞持续损伤,最终导致VD的形成[14]。因此,EAAT的表达影响突触间隙中谷氨酸的清除,从而影响各个神经元细胞的突触传递。冀秀萍等[15]通过补肾健脑汤治疗VD模型大鼠发现,与模型组相比,药物组海马CA1区神经细胞的凋亡、坏死明显改善,且在免疫组化染色结果上,药物组EAAT1和EAAT2表达明显多于模型组;但药物组与假手术组相比,神经细胞的凋亡、坏死仍较重,EAAT1和EAAT2的表达也少于假手术组,这可能是由于补肾健脑汤只能部分改善VD大鼠海马区CA1区缺血、缺氧时的组织坏死、凋亡。
1.4 炎性反应
脑组织缺血及缺血再灌注时,神经元、内皮细胞等被激活,释放两种重要的炎性因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1(IL-1),进而刺激其他细胞因子的释放,形成级联反应,激活粒细胞、单核-吞噬细胞等,造成炎性反应损伤神经元[16];诱导血管活性物质异常释放,导致血管收缩、脑血流量进一步降低,加重脑缺血损伤[17]。炎性因子不仅影响神经元的存活,还可以调节突触可塑性,参与VD发病,故脑缺血后海马中TNF-α和IL-1表达增加与VD的发生密切相关[18,19]。李琨[20]采用参麻益智方治疗VD模型大鼠,发现经治疗后,VD模型大鼠海马组织IL-1、TNF-α的分泌减少,以达到抑制炎症反应,保护海马细胞的作用。董欢欢等[21]研究发现模型组VD大鼠海马组织炎性因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)表达较空白组显著升高(P<0.05);与模型组比较,多奈哌齐组、涤痰汤原方组、涤痰汤加味组大鼠海马组织中炎性因子均显著降低(P<0.05),其中涤痰汤加味组最为明显(P<0.05),证明益元补气、涤痰化瘀开窍是治疗VD的重要治法。
1.5 一氧化氮
一氧化氮(NO)是一种血管神经活性物质,具有调节脑血流,促进或抑制递质释放,参与突触可塑性和神经元兴奋毒性及炎症性损伤等多种作用。有研究认为,NO在记忆形成电路中充当体积递送器时,解剖NO形成的多个来源对于分析复杂的生物学过程,如神经元整合和学习机制是至关重要的[22]。马英等[23]发现补肾醒脑方可通过抑制NOS的过多合成或亢奋状态,进而减少或阻止NO对海马神经元的毒性作用,从而使脑内NO功能趋于平衡,改善VD大鼠学习记忆功能,达到治疗VD的作用。孔德燕[24]在研究丹参酮ⅡA对VD大鼠的神经保护作用机制中发现,VD模型组大鼠脑组织内NO含量和NOS活性明显高于正常对照组,丹参酮ⅡA高剂量组大鼠脑组织内NO含量和NOS活性均较VD模型组明显降低(P<0.01),表明丹参酮ⅡA具有抑制VD大鼠体内NOS活性及降低NO含量的作用,从而减轻VD大鼠的病理损伤,认为NO不仅参与了脑缺血、缺氧等病理生理过程,还影响大脑的学习记忆功能,可能是痴呆形成的重要机制之一。
1.6 p-Tau蛋白
p-Tau蛋白会影响其结合微管的能力,可导致轴突运输抑制,使神经元受损,从而加速细胞凋亡,所以p-Tau蛋白在VD的发病机制中占有重要地位[25]。研究表明,随着认知功能的下降,患者脑脊液中p-Tau水平会不断上升[26]。陈金[27]通过实验发现VD模型组p-Tau水平较假手术组明显增高,可影响与微管蛋白结合,从而导致维持微管功能的稳定性降低,造成神经纤维退化甚至功能缺失。刘茜等[28]通过实验证明,加减薯蓣丸可以使VD大鼠海马p-Tau表达下调,从而保护神经元,改善VD大鼠学习记忆能力。
2 临床研究
通过查阅大量的中医书籍发现,VD的临床表现与中医书籍中“呆病”“健忘”“痴呆”“愚痴呆”“善忘”等病证类似。目前在临床上,关于VD的证型大概可以分为气虚血瘀、瘀血阻络、肝阳上亢、肾虚痰瘀、肝肾两虚[29]。
2.1 气虚血瘀
临床上治疗气虚血瘀型VD患者多采用补阳还五汤。补阳还五汤出自《医林改错》,为清代名医王清任所创,主治中风之气虚血瘀证,具有补气活血通络的功效。方中重用补气药,配少量活血药为伍,气旺血行为治本,祛瘀通络为治标,以达标本兼顾之功。刘雪景[30]将90名VD患者随机分成尼莫地平组(对照组)与补阳还五汤组(治疗组),治疗组总有效率为73.33%,高于对照组的66.67%,可知补阳还五汤治疗VD的疗效高于尼莫地平片治疗。白亮等[31]在临床诊治80名VD患者时发现,多奈哌齐片治疗总有效率为67.5%,补阳还五汤联合多奈哌齐片治疗总有效率为90.0%,联合用药组简易精神状态量表(MMSE)、日常生活能力(Barthel)指数均优于单独使用多奈哌齐片治疗组。
2.2 瘀血阻络
对于瘀血阻络型VD患者,临床多用通窍活血汤或血府逐瘀汤,两方皆出自《医林改错》。通窍活血汤具有活血化瘀、疏通脑窍之功。血府逐瘀汤具有活血化瘀、行气止痛之功。杨毅娟等[32]把58例VD患者随机分成为盐酸多奈哌齐片组(对照组)29例和通窍活血汤组(中药组)29例,均治疗1个月,两组治疗结束后MMSE评分均较治疗前有大幅度提高,中药组明显优于对照组;两组治疗后神经功能缺损评分(NIHSS)均较治疗前显著降低,且中药组低于对照组。王玉宇[33]通过观察48例VD患者治疗发现,安理申组总有效率为54.17%,血府逐瘀合安理申组总有效率为83.33%,认为中医药治疗脑卒中后VD具有多环节、多途径、多层次的独特优势。
2.3 肝阳上亢
国医大师颜德馨教授认为痴呆与肝的疏泄功能有关[34],气有余便为火,肝木化火,扰动心神,神机失用;气滞血瘀,痹阻脑窍,脑失清明,故患呆症。天麻钩藤饮出自《中医内科杂病证治新义》,具有平肝息风、清热活血、补益肝肾的作用。赵凰宏等[35]使用天麻钩藤饮联合桃红四物汤加减治疗肝阳上亢兼瘀血阻络型VD患者,治疗后,患者的ADL、MMSE得分及疗效指数均较治疗前明显提高,其记忆力、计算力、回忆能力、思考能力都有所改善。刘雪景[36]运用天麻钩藤饮治疗肝阳上亢型VD患者,基本治愈22例,有效23例,无效5例,总有效率为90%。
2.4 肾虚痰瘀
肾主骨生髓,脑为髓之海。肾精亏虚则脑髓不充盈,脑府失养,记忆力降低,思维能力减弱;而痰浊郁阻脑窍,使脑府失灵,出现痴呆、善忘现象。季晓东[37]将40例VD患者随机分为对照组(西医治疗)和研究组(加减地黄饮子方治疗),发现研究组患者的智力和日常生活能力恢复情况优于对照组。李雪瑞等[38]把72例VD患者随机分为治疗组和对照组,对照组给予西医基础治疗,治疗组在西医基础治疗上联合加减地黄饮子治疗,4周为1个疗程,治疗4个疗程后,治疗组总有效率高于对照组,长谷川痴呆修改量表(HDS-R)积分优于对照组。
2.5 脾肾两虚
吴天晨等[39]认为痴呆病位在脑,虽与心、肝、脾、肾有密切联系,但治疗当以脾肾为主,其通过运用还少丹加减(治疗组)治疗32例VD患者,并与尼莫地平片(对照组)治疗效果进行比较,两组治疗后HDS及MMSE得分均有提高,但治疗组HDS及MMSE得分高于对照组,且治疗总有效率高于对照组。古春青等[40]将82例VD患者分为治疗组和对照组,治疗组使用还少丹加减联合奥拉西坦静脉滴注治疗,对照组使用奥拉西坦静脉滴注与口服脑康片治疗,治疗6个月后,治疗组总有效率高于对照组,而复发率低。因此,针对临床辨证属于脾肾两虚型的VD患者,使用还少丹加减治疗效果显著,值得临床推广。
3 小结
综上所述,中医科研从基础研究揭示了中医药治疗VD的作用机制,临床医家通过辨证分型治疗各种证型的VD患者,相比单纯西药治疗效果显著。然而中医证型的分类仍缺乏统一性,临床案例的样本量较少,缺少以循证医学为基础的大样本临床试验研究,往往令临床结果遭受质疑。因此,中医药对VD的研究应不断深入和完善,与多个学科进行有机结合,共同推动中医药治疗VD的发展,提高中医药治疗VD临床疗效。
来源：中国民间疗法 作者：李经伟 孙世杰 郑攀
河南中医药大学