针药并用治疗耐克罗米芬型多囊卵巢综合征不孕症临床研究
多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是一种生殖功能障碍和糖代谢异常并存的内分 泌紊乱综合征,发病率约占育龄期妇女的 6.6%～6.8%, 也是引起女性不孕的主要原因之一 [1] 。PCOS 不孕症患 者短期关注的治疗目标是妊娠,克罗米芬(CC)是目前 最广泛使用的一线促排卵药物,但临床上仍有 20%患 者出现 CC 抵抗,对于这部分患者,促性腺激素(hMG)序 贯低剂量方案是其有效促排卵选择 [2] 。 但由于 PCOS 患 者卵巢对促性腺激素的高度敏感,促排卵不仅难以控 制其发育及排出的卵泡数,还可能导致多胎妊娠及卵 巢过度刺激综合征(OHSS) [3] ,而排卵成功的患者也可 能会因其内分泌环境紊乱、 子宫内膜容受性差等原因, 导致着床率低。 近年来,笔者采用针灸配合 hMG 序贯低 剂量方案治疗耐CC的PCOS不孕症患者,并与单纯药物 治疗相比较,现报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
自 2013 年 2 月至 2015 年 2 月在台州市第一人民 医院不孕不育专科就诊的耐 CC 的 PCOS 不孕症患者共 60 例,随机分为针药组和对照组,每组 30 例。其中针 药组病例脱失 1 例,对照组病例脱失 2 例,57 例共接受 了 84 个周期的治疗。两组在年龄、不孕时间、体重方 面比较,差异无统计学意义( P ＞0.05)。 详见表 1、 表 2。 所有患者均无其他全身重大器官疾病,均签署知情同 意书,研究方案获得医院伦理委员会批准。
1.2 诊断标准
参照美国生殖医学学会(ASRM)PCOS 鹿特丹标准 [4] 。 ①稀发排卵或无排卵,或与高雄激素相关的间隙性无 排卵;②高雄激素的临床和(或)生物化学征象(高雄激 素的临床特征,常见有月经失调、多毛、痤疮、肥胖、 黑棘皮症);③多囊卵巢,超声提示卵巢体积≥10 mL, 或同一个切面上直径 2～9 mm 的卵泡数≥12 个。以上 3 项中具备 2 项及以上可诊断。
1.3 纳入标准
①符合PCOS诊断的不孕患者;②临床CC治疗无效, 具体为至少 3 个 CC 治疗周期有一个周期 CC 剂量为 150 mg,均无主导卵泡发育。
1.4 排除标准
①有其他内分泌疾病,如先天性肾上腺皮质增生 或肿瘤、 卵巢分泌雄激素肿瘤、 库欣综合征等;②年龄 ＞40岁或＜20岁;③排除非PCOS因素引发不孕的其他 因素,如输卵管堵塞、炎症、免疫因素、男方不孕等; ④近 1 个月内无促排卵治疗。
2 治疗方法
2.1 促排卵预处理
在孕酮(P)撤退出血或月经第 3～5 天阴道 B 超检 查无大卵泡发育,抽血测卵泡刺激素(FSH)、黄体生成 素(LH)、 雌二醇(E2)和睾酮(T)。 肥胖患者需控制饮食 加强运动调整生活方式,胰岛素抵抗糖耐量异常者服 用二甲双胍,控制体重改善内环境;伴有多毛、高雄激 素表现,按周期服用复方醋酸环丙孕酮(商品名炔雌醇 环丙孕酮片,德国 Schering 公司)3 个月,血 LH 及 T 水 平降至正常停药,下一周期开始治疗。
2.2 对照组
予孕酮(P)撤退出血或月经第 3～5 天开始连续 5 天肌内注射 hMG,剂量为 D 1 :150IU,D 2 :150IU,D 3 :75IU, D 4 :75IU,D 5 :75IU。用药第 3 天开始由有经验的不孕专 科医生作阴道B超检查及相对固定检验人员行E2水平 测定,B 超监测卵泡发育。 若用药第 7 天仍显示卵泡生 长缓慢,每日酌情加用 hMG75～150IU,最多不超过 225IU,直至卵泡成熟。待主导卵泡生长＞18 mm,即停 用 hMG,24 h 后用 HCG(商品名 Profasi,瑞士 Serono 公司产品)5000～10000IU 肌内注射促排卵,若多于 4 个优势卵泡则放弃,若卵巢直径＞6 cm,E2 过高(＞ 1000 pg/L),则不加 HCG,预防 OHSS。阴道蛋清样分泌 物出现,基础体温降低,指导患者性交,暗示患者放松 心情,或短程旅游,加强营养,连用 3 个月经周期停药。
2.3 针药组
在对照组的基础上加上针灸治疗,于月经后第 3 天开始针刺,根据穴位不同选择不同长度的毫针;取天 枢、气海、关元、子宫、三阴交(双)、合谷(双)、神 阙(灸),并根据辨证,肾虚加肾俞,血虚者加血海,痰湿 者加风隆,肝郁者加太冲;刺入穴位后每隔10 min行提 插捻转,平补平泻 1 次,使局部有酸麻重胀感,留针 30 min,关元、气海、神阙加灸。隔日 1 次直至排卵; 若未受孕,按月经周期重复治疗,观察 3 个月经周期。
3 治疗效果
3.1 观察指标
一般情况:血压、心率、血尿常规、肝肾功能、注 射局部有无包块皮疹、有无腹痛等。
hMG 用量,HCG 注射日平均直径 14～18 mm 的卵泡 数,平均直径≥18 mm 的卵泡数,E2 值、排卵率、妊娠 率、单胎率和 OHSS 发生率等。
3.2 妊娠判定标准
超声监测排卵14 d后测血尿HCG,如数值≥20 U/L, 提示生化妊娠,35～45 d 后 B 超检查有无胎囊,确诊为 临床妊娠。
3.3 统计学方法
采用 SPSS13.0 统计软件进行分析,计量资料符合 正态分布采用均数±标准差表示,采用 t 检验;计数资 料采用卡方检验。以 P ＜0.05 为差异有统计学意义。
3.4 治疗结果
针药组的 hMG 用量少于对照组,排卵率、妊娠率、 OHSS 发生率优于对照组( P ＜0.05);两组成熟卵泡(直 径≥18 mm)数目、 优势卵泡(直径为 14～18 mm)数目、 E2 水平以及单胎率比较,差异均无统计学意义( P ＞ 0.05)。对照组临床妊娠 9 例,其中有 2 例双胎,1 例 3 胎(后减至双胎),针药组临床妊娠共 14 例,其中有 3 例双胎,1 例 4 胎(后减胎至单胎)。详见表 3。
3.5 安全性评价
治疗期间监测血压、 心率均在正常范围内,治疗前 后患者生命体征、 乳房触诊无异常,血尿常规及肝肾功 能均在正常范围内。 有 2 例肌注 hMG 后出现臀部疼痛, 局部热敷后症状缓解。对照组发生 2 例轻度 OHSS,1 例中度 OHSS,发生率为 10.7%(3/28),均表现为腹部胀 痛,仅需门诊观察治疗。 两组均未发生重度卵巢过度刺 激综合征。
4 讨论
PCOS 排卵障碍性不孕占无排卵性不孕的 50%～ 70% [5] ,因此,对于育龄期有生育要求的女性治疗的关 键是在改善内分泌水平基础上促排卵 [6] 。PCOS 患者的 月经周期由于无排卵往往是延迟或闭经,高雄激素是 PCOS 最具有特征的表现。 炔雌醇环丙孕酮片类似于促 性腺激素释放激素(GnRH),通过对垂体的负反馈降 低 LH 水平,减少卵巢雄性激素的分泌,逐渐使 LH/FSH 恢复正常,提高患者对促排卵药敏感性,为下一步使用 hMG 促排卵奠定基础 [7-8] 。 hMG主要成分为FSH和LH,临床上一般用在排卵功 能障碍耐 CC 的不孕症妇女,也用于低促性腺激素性性 腺功能不全的男性和女性,还广泛应用于行体外受精 的控制线促排卵 [9] 。 PCOS 不孕患者内分泌失调使得子 宫内膜血流有不同程度的改变,近年来,促排卵药物使 用后对子宫内膜的影响逐渐引起重视,而子宫内膜容 受性是否良好是孕卵着床的重要条件 [10-12] 。临床研究 表明 hMG 能使分泌晚期子宫内膜腺体细胞发育滞后于 基质细胞发育,使分泌晚期子宫内膜腺体细胞 ERmRNA、 PRmRNA 水平降低,最终导致子宫内膜形态改变,子宫 内膜容受性下降,也是低妊娠率的重要原因 [13] 。 根据其临床表现及症候特点,可把本病归属于中 医学中“闭经” “月经后期” “不孕” “癥瘕”等范畴。 中医学认为本病是由于先天禀赋不足,损伤肾气,冲任 虚衰,胞脉失于温煦,不能摄精成孕。 《素问· 上古天真 论》:“女子七岁肾气盛,齿更发长,二七而天癸至,任 脉通,太冲脉盛,月事以时下,故有子。 ”由此说明在生 殖功能的成熟过程中, “天癸” 的产生是一个重要环节, 而 “天癸” 的产生又必须以肾气充盈为先决条件,且为 月经的正常来潮和孕育提供了必要的物质基础。 王冰: “冲脉任脉皆奇经也,肾气全盛,冲任流通,经血渐盈,应时以下。 冲为血海,任主胞胎,二者相资,故能有子。 ” 《万氏女科》:“女子无子,多因经候不调”,可见受孕 机理则在于肾和冲任二脉。肾气盛乃为月经来潮的关 键,月经不调与肾之亏虚紧密相关,肾主生长发育、生 殖,对女子天癸、 冲任、 子宫的平衡协调起着至关重要 的作用,女性生殖功能有赖于肾(天癸)-冲任-胞宫生 殖生理环路的运作,这一生殖生理环路功能紊乱可出 现月经不调、 不孕等证,与现代医学所论之多囊卵巢综 合征等妇科内分泌失调性疾病颇为相似。
针灸广泛应用于生殖与代谢领域。 现代研究表明, 针刺对下丘脑-垂体-卵巢轴的分泌功能具有良性的调 整作用,针刺可通过兴奋丘脑-垂体系统使性腺激素分 泌增加,使 FSH、LH、E2、P 等的分泌趋于正常 [14-17] 。
针刺对内分泌激素具有双向的调节作用,可促使 LH、 FSH 水平恢复正常,使成熟卵泡破裂、排卵,而且具有 不替代体内激素作用,不干扰体内内分泌平衡的优点。 本研究将针灸与 hMG 药物序贯疗法联合应用于耐 CC型PCOS不孕症治疗中,通过调节下丘脑-垂体-卵巢 轴的分泌功能,在提高排卵率、妊娠率以及减少 OHSS 风险方面,具有一定的优势,值得临床应用。
来源：上海针灸杂志 作者：阮婴丹 严越台 魏若涵 沈丹