脑靶向性鼻腔给药的研究进展
鼻腔给药(Nasal drug delivery，NDD)， 是指以鼻腔作为给 药或刺激部位， 药物经鼻黏膜吸收或直接作用于鼻黏膜而发挥 局部或全身性治疗作用， 达到防病、 治病的一种治疗方法 ［1 ］ 。 鼻腔给药具有使用方便、 起效快和能避过胃肠道肝脏首过效应 等特点。鼻腔黏膜对药物的代谢比胃肠道低， 降低了药物药效 的降解， 提高了药物的生物利用度。近年来， 脑部疾病的发病率 一直在上升， 但由于脑部血脑屏障的存在， 绝大多数药物未能 通过血脑屏障而失去药效。对比其他给药方式， 鼻腔给药能绕 过血脑屏障， 靶向于脑部， 成为治疗脑部疾病的一个研究热 点 ［2 ］ 。本文就脑靶向性鼻腔给药的研究进行综述。
1 鼻腔的生理学和解剖学
鼻腔的主要生理功能是嗅觉， 过滤空气和给空气加热加湿 等。鼻腔通过鼻中隔分为左腔和右腔。两侧的鼻腔又可分为鼻 前庭和固有鼻腔。鼻前庭内表面附有皮肤， 上面生有鼻毛， 鼻毛 有过滤空气的作用， 鼻中隔下前方有丰富的毛细血管。鼻腔外 侧壁有三个阶梯状垂直突出， 从下向上分别称为下鼻甲、 中鼻 甲和上鼻甲。在解剖学上， 鼻腔和脑之间存在着一条可以绕过 血脑屏障的直接通路。经鼻腔给药后药物可以通过从鼻到脑 的通路到达脑部， 起到治疗疾病的作用。
2 鼻腔给药的脑靶向途径
目前国内外研究表明， 药物由鼻腔进入脑部有多种途径。 现研究发现主要的通路有两条， 其一是直接通路， 主要有嗅黏 膜上皮通路和嗅神经通路， 药物绕过 BBB 直接吸收入脑;另一 为间接通路， 即血液循环通路， 经呼吸道黏膜吸收进入后药物 经过血液循环， 进而透过 BBB 进入脑组织 ［3， 4 ］ 。还有其他通路， 如三叉神经通路、 淋巴通路等。其中嗅神经通路被认为是药物 经鼻入脑最重要的， 也是绕过 BBB 最直接的途径 ［5 ］ 。
3 影响药物吸收的因素
3． 1 鼻黏膜纤毛
鼻黏膜纤毛的主要功能是将由鼻腔吸入的空气中的尘埃 和细菌等阻拦下来， 之后将其附着黏液运送至咽喉。将鼻腔内 的菌群总量控制在安全水平以维护呼吸系统安全。 然而这些鼻黏膜纤毛的功能阻碍了外来物质的进入， 对药物的 经鼻入脑过程产生影响 ［6 ］ 。
3． 2 药物溶解度
一些药物的溶解度较低， 传统的给药方式不能提高药物的 生物利用度。张龙开等 ［7 ］ 探索水溶性较低的 β － 细辛醚以微乳 制剂形式， 利用鼻腔的鼻—脑通道实现鼻脑靶向给药的可行性 时认为微乳制剂能有效提高药物的溶解度。徐雄波等 ［8 ］ 以 Solutol HS －15为表面活性剂， 通过鼻腔给药尼莫地平纳米乳的 药物研究发现， 该方法可以增加药物的溶解度， 提高药物的生物 利用度。
3． 3 药物分子量
一般情况下， 分子量的增加会降低药物的吸收率。研究表 明， 当极性药物的分子量小于 300 Da 时， 药物的吸收效率几乎 不受药物理化性质的影响， 当分子量大于 300 Da 时， 吸收效率 将对药物的理化性质高度敏感 ［9 ］ 。 从鼻腔给药影响药物吸收的因素有许多， 鼻黏膜纤毛、 药物 溶解度、 药物分子量只是其中的一部分， 还有药物的脂溶性、 药 物粒径、 处方剂型因素等。药物是否可以有效地从鼻腔进入到 大脑不是单因素作用的结果， 而是各个因素共同影响的。
4 鼻腔给药的脑靶向制剂的剂型
4． 1 溶液剂
溶液剂是通过将药物溶解在合适的溶剂中制备的透明液 体制剂。国内研究家兔静脉注射细辛脑羟丙基 － β － 环糊精溶 液剂与家兔鼻腔灌流细辛脑羟丙基 － β － 环糊精溶液剂比较， 探讨细辛经鼻给药治疗脑部疾病的可行性途径。研究结果表 明， 家兔经鼻给药细辛药物的吸收量高于静脉注射给药 ［10 ］ 。樊 新颖等 ［11 ］ 将大鼠麻醉后取仰卧位， 药物用微量移液器滴注到大 鼠后鼻腔， 采取双侧鼻孔交替给药， HE 染色后发现经鼻给予 NGF， 中毒后大鼠纹状体区神经细胞坏死程度明显降低。鼻腔 给药溶液剂由于体位因素， 不易使溶液进入中鼻道， 药物大部分 在鼻腔后部沉积。又因鼻黏膜纤毛影响， 易被清除， 致使其生物 利用度低;另外， 药液容易进入咽喉部而引起刺激症状。因此， 目前溶液剂已经较少使用 ［12 ］ 。
4． 2 喷雾剂
喷雾剂是指将原料药或合适的辅料装入专用装置中， 利用 手动泵的压力、 高压气体、 超声波振动等方法将物质的内容物 释放为雾状物的制剂。姜涛等 ［13 ］ 选取 TBI 患者 40 例， 随机平 均分为治疗组和对照组， 全部患者入院后均给予常规治疗， 治 疗组患者入院后， 第 2 天起另给芳香开窍嗅吸剂。两组患者于 入院后 10 d 内每隔 2 d 用多普勒检查脑血流变化， 以及神经系 统检查和格拉斯哥昏迷计分法评分。研究结果表明， 芳香开窍 药组成的嗅吸剂可以改善 TBI 患者的脑部供血情况。陈新 梅 ［14 ］ 经大鼠鼻腔给予 GＲg 1 鼻腔喷雾剂， 以大鼠口服 GＲg 1 和 鼻腔给生理盐水喷雾剂为对照， 给药后测定各组大鼠脑和血清 中的 GＲg 1 的含量。测定之后发现经鼻腔给喷雾药剂， GＲg 1 在血清和脑组织中的分布和转运效率得到了明显提高。经鼻 腔给予喷雾药剂后， 药物的生物利用度得到显著提高。
4． 3 粉 剂
外国公司在 2016 年得到美国食品药品监督管理局的批准 上市了用于治疗急性和无先兆的成年偏头痛患者的粉剂。该 药是血清素 5 － HT 1 B/5 － HT 1 D 受体激动剂， 与人类 5 － HT 1 B/ 5 － HT 1 D 受体以高亲和力结合， 可能通过对颅内血管与三叉神 经感觉神经的 5 － HT 1 B/5 － HT 1 D 受体激动效应， 导致脑血管 收缩和抑制促炎性神经肽的释放以取得治疗偏头痛的效果 ［15 ］ 。
4． 4 乳 剂
国外研究 ［16 ］ 评估包封抗 TNFαsiＲNA 的鼻内阳离子纳米乳 剂的潜在抗感染治疗的疗效。制备 TNFαsiＲNA 纳米乳剂， 并对 其粒径、 表面电荷、 形态、 稳定性和包封效率进行表征。纳米乳 剂显著降低 LPS 刺激细胞中的 TNFα 水平。在鼻内递送阳离子 纳米乳剂时， 与未包封的 siＲNA 相比， 在大鼠脑中观察到摄取 量几乎高 5 倍。更重要的是， 体内 TNFαsiＲNA 纳米乳剂的鼻内 递送显著降低 LPS 诱导的神经炎症模型中 TNFα 的不稳定水 平。这些结果表明， 鼻内递送包封 TNFαsiＲNA 的阳离子纳米乳 剂提供了有效的基因敲除手段， 这种方法在预防神经炎症方面 具有重要的潜力。祝维峰等 ［17 ］ 研究脑清喷鼻微乳治疗脑出血 的临床疗效及对血清自由基水平的影响。通过 120 例脑出血病 例随机平均分为两组。两组均给予常规治疗， 治疗组在常规治 疗上给予脑清喷鼻微乳喷鼻;对照组在常规治疗上给予安慰剂 喷鼻。治疗前后评估患者 NIHSS 评分、 MBI 评分， 治疗前后检 测患者脂质过氧化物(LPO)、 超氧化物歧化酶(SOD)、 谷胱甘肽 过氧化物酶(GSH － PX)水平。结果脑清喷鼻微乳可促进急性 脑出血患者的神经功能恢复、 改善患者日常生活能力， 且有清 除自由基的作用。
4． 5 纳米颗粒剂
实验研究发现， 碱性成纤维细胞生长因子的鼻内药物纳米 颗粒比其他药物制剂更能改善阿尔茨海默病大鼠的空间学习 和记忆 ［18 ］ 。胶质蛋白修饰的聚乙二醇—聚丙交酯—聚乙交酯 (PEG － PLGA)纳米颗粒剂可以增强经鼻给药的药物生物利用 度。王丛瑶等 ［19 ］ 以壳聚糖为载体材料， 采用离子交联法制备盐 酸阿霉素壳聚糖纳米粒。以清醒自由活动大鼠为实验动物模 型， 采用脑微透析取样技术， 连续收集盐酸阿霉素壳聚糖纳米 粒及阿霉素溶液剂经鼻腔给药与静脉注射给药后大鼠海马部 位透析液， HPLC 法测定药物浓度， 分析数据计算药动学参数。 鼻腔给药盐酸阿霉素壳聚糖纳米粒可以增加脑内药物浓度， 有 效地释放脑内药物， 延长脑内有效药物浓度的持续时间。
4． 6 膏 剂
李萍等 ［20 ］ 研究经鼻腔给药东莨菪碱的脑靶向性。将大鼠 平均分为两组， 分别通过将东莨菪碱乳膏均匀地涂抹在大鼠单 侧鼻腔黏膜上和腹腔给予东莨菪碱。通过固相萃取和液质联用 的方法， 测定东莨菪碱在不同时间点大鼠血液和脑匀浆液中的 浓度， 统计分析数据。通过比较不同给药途径下血药浓度和脑 药浓度的药时曲线下面积， 证实了东莨菪碱鼻腔给药有脑靶向 性。
目前， 国外在经鼻腔给药治疗脑部疾病的制剂的剂型上开 展了大量的研究工作， 已有许多新的鼻腔给药制剂上市。国内 在鼻腔给药的脑靶向制剂的剂型上的研究多处于实验室研究 阶段。但随着经鼻腔给药治疗脑部疾病成为研究热点， 相关方 面的研究已经越来越受到重视。
5 现状与展望
由于鼻腔给药使用方便， 吸收迅速， 生物利用度高和患者的 依从性高， 被认为是替代口服和注射给药的最佳方法。目前， 鼻 腔给药的脑靶向性研究尚处于研究阶段， 新剂型的种类较少， 可 能主要是因为人们的关注度不高， 研究过程中给药技术的限制 等等。而且， 药物通过鼻腔给药的靶向效率对比口服和注射给 药没有巨大的提高， 这也是限制脑靶向鼻腔给药发展的一个因 素。现在开发脑靶向鼻腔给药需要解决的最直接的问题是降低 鼻黏膜纤毛毒性， 并且提高通过鼻黏膜递送的药物的生物利用 度。相信经过进一步的研究， 这些问题都会得到解决， 将来也会 出现大量脑靶向鼻腔给药新剂型。
来源：中医外治杂志 作者：陈厚云 徐秦岚 郭安臣 王群