物理生物学:大科学观下针灸学的突破
21世纪被称为生物学的时代, 随着生命科学研究的日益深入, 吸引了多学科与之交叉融合, 物理生物学正是这一背景下应运而生的一门新兴前沿交叉学科。与生物物理学侧重于研究生命物质的基本物理规律不同, 近年来物理生物学主要利用新近发展起来的物理学先进概念和技术, 精确地测量和描述生物系统的结构、功能和行为, 使生物学建立在定量的物理学基础之上[1]。针灸学是中医学下的二级学科, 以中医基础理论、尤以中医腧穴-经络-脏腑及气血津液理论为指导, 研究针灸的治疗规律及其作用原理, 将针灸最有效地应用于预防、养生、保健和治疗的一门学科[2]。针灸这一古老的治疗手段, 其本质上是一种外在的物理刺激。近现代针灸学研究从针灸的疗效入手, 对针灸作用机制的认识越来越深入;物理生物学研究内容也经历了从宏观上外界物理刺激对生命活动的影响到生命活动的微观物理学本质的变迁。在中医药复兴的大科学观下[3,4], 针灸的发展脱离不了多学科合作共同阐明科学问题的趋势。本文将物理生物学研究与针灸学相比对, 论证针灸学与物理生物学衔接的可行性, 对学科融合做出推测。
物理生物学的研究趋势概述
以21世纪初为分界, 物理学对生物学科的探究经历了定性解释和定量分析两个阶段。20世纪50年代至60年代, 生理学研究开始引入物理学概念, 包括某些器官和系统功能的物理基础, 以及暴露在某一特定物理学刺激下的生物体各项生物学指标改变的情况[5,6];70年代末, 物理学研究进入到组织和细胞的层面, 声学系统[7]及生物热力学[8]的物理学模型得以建立, 而且此时代的科研人员已对细胞内微环境和亚细胞生理功能的物理学本质有所认识[9,10];90年代, 研究者开始注意到物理学因素对细胞和分子间信息传导的重要性[11,12]。21世纪初, O’Reilly J J[13]提出将工程学、物理学与系统生物学相融合, 这一领域的研究进入了定量的数学模型时期, 哈佛大学设立物理生物学专业, 生物物理学学科正式建立。2011年Cook D L等[14,15]提出了生物学的物理本体论, 即用物理学模型解构生物化学, 将细胞到细胞器细化到分子间相互作用以数学形式呈现[16,17,18,19,20];2012年Keller R[21]在《Science》撰文指出物理作用对组织形态发育造成影响[21], 此后的研究进入到微观分子的热力、动力学模型与宏观生物学现象关联的领域, 在此阶段, 癌症、神经形态形成以及单核生物运动都在微观物理学方面有所突破, 先后有多篇文章从基因表型[22]、膜糖蛋白[23]、细胞内部支架的三维结构[24]以及肿瘤细胞的黏附与迁徙[25]等物理学特征方面解析肿瘤细胞转移的机制, Budday S等[26]阐释了物理力量在人脑发育过程中发挥了重要作用。在工程学的支持下, 近年来的物理生物学研究致力于构建细胞内部各种细胞器和分子的热力学、动力学的三维数学模型[27,28,29,30]。
物理生物学研究经历了从宏观到微观, 从定性到定量的发展过程。目前, 其研究特征在于用数学或工程学方法构建生物功能乃至粒子运动的物理模型。
针灸学与物理生物学的共性
1.理论共通
Philips R等[31]在其所著《细胞的物理生物学》中将物理生物学的研究划分为3个层次:其一, 从平衡态角度理解生命;其二, 从动力学角度理解生命;其三, 从信息的角度理解生命。针灸学的本质是生命科学, 其与物理生物学在理论层面存在共性。
1.1从平衡态角度理解生命
活细胞服从质量和能量守恒定律。在实现物质转化 (如高分子合成) 、做机械功 (如肌肉收缩) 乃至产生能量的过程中, 很多生化过程和力学系统可视为处于近平衡态来处理。蛋白质折叠、结合反应、脂双层的形成等各种基本问题, 在平衡态的假设下可以建立非常好的模型, 这种平衡态模型是力学平衡[31]。在细胞尺度上, 大多数情形下, 可以把细胞的某个特定部分视为处于局部力学或化学平衡态。前苏联学者巴乌埃尔指出“生命系统靠自己的自由能不断地工作来打破平衡”[32], 正是许多孤立的粒子系统不断地打破原有平衡状态建立新平衡的进程, 满足了宏观态完成相应生物学功能的需求。
“平衡态”精神贯穿于中医理论中。阴阳五行用以描述各种力量相互作用和制衡。20世纪90年代以来, 学者提出利用阴阳与五行理论表述平衡态并建立数学模型[33,34,35,36,37,38,39], 如赵喜新[33]以正负表阴阳属性, 以正弦性表阴阳消长平衡的转化, 陈秋瑞[35]论证“精”“气”“神”处在不同的平衡态下阴阳、五行的参数情况, 并以此解释“补母泻子”等临床问题等。中医典籍就外界环境与生物之间互动的“平衡态”也有大量的描述, 如《景岳全书》中有言:“天地阴阳之道和平, 则气令调而万物生, 此造化生成之理也”, 是描述环境对生命体的良性影响的平衡态;《素问·经脉别论篇》论道:“四时阴阳, 生病起于过用”, 指环境人体之间平衡移动超过了一定的限度导致疾病发生等。针灸作为一种物理刺激, 通过调节阴阳、卫气营血偏盛偏虚的状态, 达到防病治病的目的, 其本质上是在不改变原有物质的基础上对平衡做功而使平衡态发生移动。
1.2从动力学角度理解生命
生物体最显著的特性之一是定向而有目的的运动。动力是建立并保持非平衡态的必要条件, 生物体中的非平衡态包括细胞内液外液中的离子含量差、胞吞胞吐、粗肌丝与细肌丝相对运动等。这些进程动力是位于胞内和膜上的分子马达, 它们能将化学能转化为机械能的同时为生物系统提供定向运动的动力。在物理生物学领域, 生命活动中流体力学、扩散力学、分子马达动力学、电化学运动已有恰当而精确的数学模型[31]。
古人对于维持生命生生不息的动力早有认识, 动力学的理念也蕴含在中医理论中。《黄帝内经》注重物质之间的感应, 强调阴阳的相互作用是推动事物发展变化的根本原因——“阴阳者, 天地之道也, 万物之纲纪, 变化之父母, 生杀之本始, 神明之府也” (《素问·阴阳应象大论篇》) 。阴阳的运动也是人体功能代谢和物质生成的动力——“阳化气, 阴成形” (《素问·阴阳应象大论篇》) , 阳能让“形”转化为“气”, 阴则能让“气”凝聚成“形”;五行学说以五行生克阐释事物之间的互动, 又以五行间的相乘相侮描述平衡被破坏后的动力学模式。此外, 中医理论的多系统都蕴含着动力学模型, 如以圆运动解释六气、十二经、六经的生理病理变化及辨证治疗[40]。针灸可以视为机械能及热能向生物能的转化。经络气血不和, 通过刺激经络腧穴, 泻其有余, 补其不足, 达到阴阳平复。如孙思邈《备急千金要方·明堂仰侧》所记:“血气雍滞不得宣通, 针以开导之, 灸以温暖之”。可见针灸是促进十二经脉的气血循环, 疏通经络动力。
1.3从信息的角度理解生命
生物的传代、生长和发育离不开信息的传递, 物理生物学从DNA的构象, 胞浆核糖体和mRNA、tRNA浓度, 遗传信息传递效率, 启动子动力学、基因震荡, 反应扩散、受体配体结合的时空概率及细胞内外信号传导等方面用数学和物理学的方法揭示生物信息传递的规律。
中医对遗传信息的传递, 体质与疾病症候的信息的外现也有论证。传统中医遗传学思想较为集中地体现在“肾为先天之本”的理论中。《黄帝内经》有“肾藏精”之说, 《医宗必读》认为肾乃遗传物质的本源 (天一之源) , 又主生殖过程 (先天之生) , 主管弗学而能的本能行为 (先天之用) , 还主宰个体一生的生长发育 (先天生身) 。王米渠[41]证实恐伤母鼠肾气后, 子代鼠同样出现肾虚表现。藏象是五脏信息与外显性状之间联系的常用概念, 经络是能在体表反映脏腑生理病理信息的通路, 这些信息借助于气血津液通过经络流经全身外显于体表。针灸刺激是一个信号, 经过经络由体表传递至内脏。
针灸学理论来源于中医基础理论, 在以上3个层次上与物理生物学共通。针灸具有双向调节和自限调节的特点, 即机体的功能状态决定针灸刺激对体内某生化反应的作用方向, 效应在一定的限度之内, 符合平衡态特点;针灸对某功能活动产生动力作用, 腧穴被称作针灸引起全身反应的“启动子”;针灸刺激也可看做信号, 在局部引起细胞内和细胞间的信号传导的级联反应, 此信号被经络传导作用于脏腑, 对整体信息的大网络有调节作用。
2.研究切合
2.1研究对象相一致
外界的物理变化对生物的影响是物理生物学的早期研究内容, 生命过程的理化特性作为物理生物学的研究对象延续至今。
不论现象还是分子生物学机制, 近40年间不乏针灸对内分泌系统、神经系统、免疫系统、消化系统、循环系统、呼吸系统、泌尿系统作用的研究, 这些研究属于物理生物学的范畴。
“脏腑-经络-腧穴”是人体所固有的机能元件, 其本质和理化特性是现代针灸学中重要的议题, 学者尝试分别从筋膜和生物力学、神经-内分泌-免疫网络等概念重新定义针灸学的理论模型。持筋膜生物力学观的学者认为, 筋膜以松散或紧密、有序或无序的排列来满足人体内部结构的刚性和弹性的需要。连为一体, 包绕在皮下组织、肌肉、内脏周围的浅筋膜、深筋膜、内脏筋膜及其中分布的神经、血管和淋巴管在全身起到传递信息、机械张力和能量的作用, 维持生命活动的平衡状态, 让人体的组织器官功能正常运行。筋肉的硬块组织或条索状等病理现象会导致肌膜乳酸废物的堆积, 神经受到压迫, 组织缺血、缺氧, 神经萎缩, 纤维骨化。筋膜的这种生理病理特性与经络的特点十分相似[42]。持神经-内分泌-免疫观的学者则认为针灸是对局部的神经、内分泌、免疫微环境产生影响, 从而完成对三大系统构成的复杂网络的调节。神经、内分泌、免疫三大系统在整体条件下是以较完整的环路为单位, 构成复杂的网络调节, 针灸通过神经节段性效应和整体性效应调节神经递质、激素水平和免疫细胞来实现治疗作用[43]。无论从筋膜和生物力学还是从神经-内分泌-免疫网络的概念解释经络, 这些探讨未尝不可视为将经络腧穴作为实体, 在生命科学的层次上进行的研究。
综上, 物理刺激对生命活动的影响以及生命活动的物质基础是物理生物学与针灸学共同的研究对象。
2.2研究趋势相对接
现代对经络腧穴物理特性的探究在监测声、光、电、磁、热等物理参数之上结合非线性函数统计方法, 如Li Y等[44]用支持向量机模型和模糊C均值模型描述正常人体背部不同经脉之间的微循环灌注差异。针灸作用机制的阐释在传统生理、病理学的内容之上研究层次已由组织和细胞水平进入到亚细胞和分子水平。微观化、定量化以及结合工程学、多学科融合已是21世纪针灸学研究的大势所趋, 这与物理生物学的研究趋势相合。在经络腧穴实质研究方面, 李灿辉[45]在肌筋膜张力和离子通道的基础上, 提出了张力敏感性通道机制的理论模型——研究表明张力敏感性通道在外周感觉神经大量表达, 直接感应组织局部张力并转换为神经动作电位, 引起疼痛等躯体感觉, 针刺减低筋膜张力而缓解疼痛;在针灸作用机制方面复旦大学研究团队利用数学模型将针刺后肥大细胞机械能受体激活, Ca2+内流导致肥大细胞CRAC通道 (细胞内一种储存-释放通道) 激活释放组胺作用于神经末梢受体开放膜Na-K离子通道而兴奋神经的过程表述出来[46], 此研究范式与物理生物学无异。
针灸学与物理生物学学科间启示
而针灸学立足于传统中医理论, 阴阳、藏象学说均为宏观理念, 经络、腧穴及其与脏腑之间的关联也是跨组织器官的概念。物理生物学研究对象越来越囿于单一分子的运动, 针灸学科中的针灸效应机制及经络腧穴的理化特性等内容可以为物理生物学提供议题, 而从物理学视角出发的定量生物学模式也是目前针灸学研究的盲点。
针灸能够导致局部组织的ATP及其产物ADP、AMP、cAMP及腺苷等增高, 从物理学的角度这是机械能和热能转化为化学能的过程, 已有研究对腺苷作用于局部感觉神经A1受体而发挥镇痛效应, 而其在生物体中的结合效率几何, 容易受何因素干扰或促进, ATP作为细胞内的供能物质如何在针刺启动动力学中发挥其生物学功能, 而初始化学能如何作为生物信号传导至靶器官发挥治疗作用, 如何优化针灸对局部腧穴作功能使针灸的镇痛作用达到最佳等一系列问题尚属未知, 可用物理生物学思路探讨。对经络腧穴的特性研究存在外显的声光电磁热等物理性状与内在生物化学机制分离的现象, 从物理生物学角度入手可能在此领域有所突破。
小结
在大科学观深入人心的今天, 中医学无法故步自封。针灸学发展已达由分子生物学领域向定量、模型化解释其深层机制的时机。针灸学与物理生物学在理论上共通, 研究趋势一致。针灸学的很多议题可以从用物理生物学的角度进行切入, 反之物理生物学也可以借鉴针灸学的整体思想。二门学科的合作可能为彼此的发展提供突破点。
来源：中华中医药杂志 作者：杨馥铭 徐枝芳 周丹