针灸治疗“化疗脑”的理论基础与选穴思路
“化疗脑” (chemo brain) 又称为“化疗雾” (chemofog) 或化疗相关性认知功能障碍 (chemotherapyinduced cognitive impairment, CICI) , 是癌症患者在化疗中或化疗后出现的记忆力、学习力、注意力、推理能力、执行功能、信息加工速度和视觉空间功能等认知功能的损害[1]。早在20世纪80年代已经有学者[2]提出, 肿瘤化疗可能引起认知改变。2005年Staat K等[3]首次明确提出“化疗脑”现象。之后引起越来越多的学者的重视, 并且研究集中于乳腺癌[4,5]。研究[6]发现, 乳腺癌CICI的发生率在14%~85%。其发生与化疗药物的直接神经毒性、DNA损伤、氧化应激、细胞因子、压力感受、糖皮质激素、雌激素、癌症本身以及海马神经等密切相关[7]。目前, 对CICI的治疗多采用神经保护因子 (哌醋甲酯、莫达非尼、二叶银杏和胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐等) , 但对其疗效及安全性尚缺乏有效数据[8]。
采用传统中医药方法防治CICI的研究普遍较少。仅有少量报道[9]指出, 采用疏肝益肾中药方能够治疗乳腺癌CICI。而早些年就有研究[6,10]指出, 针灸作为药物治疗的替代或补充, 在防治CICI方面可能具有潜在的作用。但有关针灸防治CICI的研究却鲜有报道。笔者结合传统中医理论与现代对认知功能障碍机制的研究进展, 分析针灸治疗CICI的有效性与可行性, 为今后研究针灸治疗CICI提供参考。
1 传统中医理论支持
传统中医学中并无“化疗脑”或化疗相关性认知功能障碍的病名, 根据其临床表现, 主要为注意力和执行功能下降, 处理能力的迟钝, 记忆轻度损伤, 可将其归属于中医学“神”的范畴。现代医家大多认为, 认知功能障碍属于“健忘”类病证, 与《内经》中“善忘”“喜望”、《诸病源候论》中的“多忘”及《千金要方》中的“好忘”具有相似性, 因而也可将CICI归属于“健忘”类病证。《素问·宝命全形论》云:“凡刺之真, 必先治神”, 针灸施治强调治神守气, 故尤善治因“神”所致疾病。根据以上, 笔者认为针灸治疗CICI具有一定的优势。
CICI的病位在脑, 与五脏六腑均相关联, 而又与心肾关系最密切。《类证治裁·健忘》载:“人之神宅于心, 心之精依于肾, 而脑为元神之府, 精髓之海, 实记性所凭也。”明确指出了记忆与脑的关系。肾主藏精, 精生髓, 通于脑, 正如《灵枢·海论》云:“脑为髓之海。”又《医方集解》曰:“人之精与志, 皆藏于肾, 肾精不足则肾气衰, 不能上通于心, 故迷惑善忘也。”盖肾藏精生髓以充元神之府, 肾精不足则心失所养, 脑髓空虚, 故而引起健忘。恶性肿瘤本为实证, 然患者往往病程日久, 加之化疗等因素, 机体虚散消耗日益严重, 久病必虚, 致肾虚髓空, 故而出现CICI。《灵枢·九针十二原》曰:“虚则实之, 满则泄之, 宛陈则除之, 邪盛则虚之。”针灸在治疗CICI时, 可根据补虚泻实之原则, 损不足而益有余。然CICI多为本虚标实, 患者素体本虚为主, 兼以肿瘤之实, 虚多实少, 为虚实夹杂之证, 故针灸治疗时以补法为主, 兼泻其病之所源。
目前对CICI的研究多集中于乳腺癌。有报道[9]指出, 采用逍遥散和理冲汤加减制成的疏肝益肾方, 加之何首乌、丹参、石菖蒲等药对乳腺癌CICI具有良好的治疗效果。乳腺癌患者出现CICI, 一则因患者素体本虚, 肾精亏虚, 髓海不充;二则为乳腺恶性肿瘤之实, 常为冲任失调所致, 而又肝主疏泄, 故可推之于肝经病变。根据治则, 针灸亦可根据疏肝益肾法选择腧穴处方治疗乳腺癌CICI, 结合具有健脑益智功效的头脑局部腧穴, 疗效可能更佳。临床上CICI的发生不仅仅见于乳腺癌, 任何恶性肿瘤化疗一段时间后均有可能出现CICI。而中医学亦有“五神脏”学说, 五脏有疾, 皆可致“神”病, 故而对各类恶性肿瘤所致CICI均可选用针灸治疗。
2 现代研究机制支持
通常认为, 认知功能、学习记忆及处理能力等与大脑皮层和海马密切相关。而CICI的发生机制非常复杂, 可能是通过一些相互作用的机制而对患者的中枢神经系统或认知功能产生直接或间接的影响[11]。化疗药物常会给患者带来不良反应, 神经毒性便是其中一种, 然而因大多数化疗药物不能通过血脑屏障, 因而对周围神经损害更大。但近年来有研究[12]指出, 有些化疗药物可能因血脑屏障上转运蛋白的改变而进入脑实质, 这类药物可产生神经毒性, 直接破坏中枢神经系统, 甚至还可改变脑组织含量及神经递质水平。例如, 有些药物属于细胞生长抑制因子, 可损伤中枢神经系统原始细胞和少突胶质细胞[13]。另有研究[14]提示, CICI发生可能由免疫失调引起, 细胞因子水平与肿瘤患者认知能力密切相关。导致CICI的一种潜在机制可能是肿瘤和化疗对细胞因子的刺激, 即肿瘤和化疗引起机体释放可以透过血脑屏障的炎性因子, 如白细胞介素-1 (IL-1) 、IL-1受体激动剂、IL-6、IL-8及肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 等, 这些患者体内细胞因子水平升高, 透过血脑屏障, 相应地表现为执行力、学习记忆能力下降及反应时间延长等。此外, 雌激素水平与CICI的发生可能存在一定关联。研究[15]表明, 雌激素具有抗氧化和神经保护的作用。对于乳腺癌患者, 化疗诱导更年期而引起体内雌激素水平下降, 可能会对认知功能损害产生间接影响。由此可见, 即使不用化疗药物, 仅以辅助使用抗雌激素治疗也可能诱导出现乳腺癌CICI[16]。肿瘤患者因其病情的诊断及治疗过程极易有精神压力, 进而精神受损, 出现焦虑、疲乏、失眠、抑郁等症状, 这些精神障碍症状往往在治疗结束后长期而持续存在, 会加速患者出现CICI。
众所周知, 针灸能够有效改善认知功能障碍, 对血管轻度认知功能障碍 (VMCI) [17]、老年轻度认知障碍 (MCI) [18]、中风后认知功能障碍[19]、术后认知功能障碍 (POCD) [20]、糖尿病相关认知功能障碍[21]、阿尔茨海默病 (AD) [22]等均有较好的治疗效果。而CICI的发病机制与上述认知功能障碍的发生存在一定的相似性, 因此可以推断, 针灸对CICI也具有一定的治疗效果。
现有的研究[23,24]表明, 针灸在不同层面可减少神经细胞凋亡和坏死来改善抑制神经胶质细胞分化, 其中包括降低细胞因子 (如IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α) 的水平, 以保护大脑皮质和海马神经元;还可通过调节脑源性神经营养因子 (BDNF) 、cAMP反应元件结合蛋白 (CREB) 的表达及调节胆碱能系统以改善认知障碍等[25]。动物实验研究表明, 针灸可通过减少海马β-淀粉样蛋白, 降低早老蛋白-1 (PS-1) mRNA和切割酶 (BACE-1) mRNA水平[26];抑制基质金属蛋白酶的表达 (MMP) [27];降低海马区磷酸化糖原合酶激酶3β (pGSK-3β) 水平[28];调节中枢神经递质代谢和调节蛋白信号传导[29]等发挥神经保护作用。根据在梗死性痴呆模型大鼠中的研究[30], 针灸还可增加大鼠脑血流量, 提高超氧化物歧化酶 (SOD) 的活性, 降低脑中丙二醛 (MDA) 和超氧化物阴离子水平, 提高线粒体呼吸酶活性, 提高抗氧化能力, 减少自由基引起的脑组织损伤等以改善认知功能。通过以上信息, 可以认为针灸能通过调控多种机制发挥神经保护作用, 改善认知功能障碍。针对CICI患者中的焦虑、失眠等精神障碍, 更是针灸的优势病种, 大量的临床研究[31]均已证明针灸对精神情志方面疾病具有良好的效果。因此, 从现代医学角度出发, 针灸能在治疗CICI方面发挥一定的作用, 且此方面的研究将会丰富针灸在中枢神经系统的应用, 对针灸防治认知功能障碍疾病的机制研究也将有推动作用。
3 选穴处方分析
针灸在治疗CICI方面具有一定的优势, 其中腧穴的选择与疗效关系最为密切。笔者认为, 针灸治疗CICI应抓住认知功能障碍方面的本质, 对于原发的肿瘤只是作为兼证治疗, 而非主要。因而选择腧穴时, 应从传统中医理论出发, 首先考虑肾虚髓空的病机, 可选取醒脑益智的百会、四神聪、印堂, 具有补肾填髓之效的太溪、肾俞、悬钟等穴, 再者可取气海、关元、足三里等配以温针灸以增强补益之效。而对于原发肿瘤, 常作为兼证处理, 针刺以泻法祛邪。例如乳腺癌患者, 可配太冲与期门, 泻其病之所源。CICI患者往往为虚实夹杂, 但表现为某一证型明显者, 可辨证而配穴, 如兼有明显失眠, 辨证为心脾两虚者, 可配以神门、心俞、脾俞等。对于CICI兼有的焦虑、疲乏等精神症状, 往往互为影响, 选取上述腧穴针灸可有异曲同工之效, 故不必过于执着。现代研究[32,33,34]表明, 一些特殊针法如头皮针、腹针、耳针等对认知功能障碍亦有疗效, 因而也可在此方面展开研究, 丰富针灸疗法在CICI中的应用。此外, 笔者比较赞同结合电针治疗CICI, 尽管有研究[28]表明, 电针不通过阿片受体调节改善认知功能, 但对细胞因子水平等具有明显调节作用。根据临床经验及现有的一些研究[35], 笔者常采用低频电针治疗认知功能障碍类疾病, 疗效较为满意, 因而也推荐采用低频电针治疗CICI, 但仍需大量研究加以证实。
4 小结
无论从传统中医角度分析CICI的病因、病机以及病症特点, 还是现代研究对认知功能障碍危险因素、发病机制的认识, 均支持针灸可以有效治疗CICI, 且针灸疗法为全身性调节, 对CICI患者兼有的精神症状同样有效。尽管目前此方面的研究仍旧空白, 但笔者相信未来针灸会在防治CICI方面发挥巨大价值。
来源：中国针灸 作者：卢超 陈淼 邹善林